Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina, substancja czynna produktu Anzorin, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny, oznaczonej kodem ATC: N05A H03. Jest to lek o szerokim spektrum działania terapeutycznego, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój.¹

Profil receptorowy i mechanizm działania

Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do licznych receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym do:²

• Receptorów serotoninowych: 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆
• Receptorów dopaminowych: D₁, D₂, D₃, D₄, D₅
• Receptorów cholinergicznych muskarynowych: M₁-M₅
• Receptorów α₁-adrenergicznych
• Receptorów histaminowych H₁

W badaniach behawioralnych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z profilem wiązania leku do tych receptorów.³

Charakterystyczną cechą działania farmakodynamicznego olanzapiny jest jej większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT₂ niż do receptorów dopaminowych D₂, co wykazano zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.⁴ Ta cecha może tłumaczyć jej korzystny profil kliniczny i mniejsze ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwpsychotycznymi.

Specyficzność działania neurofizjologicznego

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), przy jednoczesnym niewielkim wpływie na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne.⁵ Ta selektywność działania jest prawdopodobnie odpowiedzialna za skuteczność przeciwpsychotyczną przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania zaburzeń ruchowych.

W testach przedklinicznych olanzapina wykazywała działanie przeciwpsychotyczne już w dawkach mniejszych niż te, które powodowały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie niepożądanych działań związanych z aktywnością motoryczną.⁶ Ponadto, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w testach oceniających działanie przeciwlękowe.⁷

Badania obrazowe receptorów in vivo

Badania z wykorzystaniem zaawansowanych technik obrazowych potwierdziły specyficzność działania olanzapiny na poziomie receptorowym u ludzi. W badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg olanzapiny wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂.⁸

Dodatkowo, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazało interesującą prawidłowość: pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną mieli mniejsze wysycenie receptorów D₂ w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na risperidon i inne leki przeciwpsychotyczne. Poziom wysycenia receptorów D₂ był natomiast porównywalny do obserwowanego u pacjentów dobrze odpowiadających na klozapinę.⁹

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z aktywnym komparatorem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii i występującymi objawami pozytywnymi i negatywnymi, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zakresie redukcji zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych choroby.¹⁰

Dodatkowo, w międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), przeprowadzono prospektywną analizę zmiany nastroju. Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę olanzapiny (-6,0 punktów) nad haloperydolem (-3,1 punktów) w zakresie poprawy nastroju (p=0,001).¹¹

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych i mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. W kontrolowanych badaniach klinicznych po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii niż placebo i walproinian sodu.¹² Skuteczność olanzapiny była porównywalna z haloperydolem, co oceniano na podstawie odsetka pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³

W badaniu oceniającym skuteczność terapii skojarzonej u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁴

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej oceniano w trzech długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁵
2. W innym 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055).¹⁶
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, u których uzyskano stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii w zakresie opóźniania nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkoterminowych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i epizodach manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie), przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.¹⁸

W badaniach tych olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. Podczas leczenia olanzapiną u młodzieży zaobserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny były większe u młodzieży niż u pacjentów dorosłych.¹⁹

Nie są dostępne dane z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się działania terapeutycznego i długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Informacje dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania ograniczają się głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²⁰