Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anzorin

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny zawartej w leku Anzorin 5 mg obejmują kompleksowe badania toksykologiczne na różnych gatunkach zwierząt, oceniające wpływ zarówno pojedynczych, jak i wielokrotnych dawek leku, a także jego potencjalne działanie mutagenne, teratogenne i rakotwórcze.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej olanzapiny wykazano, że u gryzoni po doustnym podaniu leku występowały objawy typowe dla silnych neuroleptyków. Charakteryzowały się one zmniejszeniem aktywności, śpiączką, drżeniami, drgawkami klonicznymi, ślinotokiem oraz zahamowaniem przyrostu masy ciała. Ustalono, że średnia dawka śmiertelna wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Badania na psach wykazały, że zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne olanzapiny do 100 mg/kg masy ciała bez przypadków śmiertelnych. Zaobserwowano jednak kliniczne objawy obejmujące sedację, ataksję, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt.³

U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, podczas gdy większe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W dłuższych badaniach toksykologicznych, trwających do 3 miesięcy u myszy oraz do 1 roku u szczurów i psów, zaobserwowano głównie następujące objawy:⁵

• Hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego (OUN)
• Objawy działania antycholinergicznego
• Obwodowe zaburzenia hematologiczne

W trakcie prowadzonych badań stwierdzono rozwój tolerancji na hamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego. Ponadto, przy zastosowaniu wysokich dawek olanzapiny zaobserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁶

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁷

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazywała wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów stwierdzono niespecyficzne zmniejszenie liczby tych komórek. Nie wykazano jednak działania cytotoksycznego olanzapiny wobec szpiku kostnego.⁸

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę stwierdzono odwracalną neutropenię, małopłytkowość lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie zaobserwowano działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne nie wykazały działania teratogennego olanzapiny. Zaobserwowano jednak inne efekty dotyczące procesu reprodukcji:¹⁰

• U szczurów sedacja objawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe były zaburzone już przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zmianie przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

Powyższe zaburzenia reprodukcyjne wskazują na istotny wpływ olanzapiny na procesy fizjologiczne związane z rozrodem przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹¹

Działanie mutagenne

W przeprowadzonych badaniach genotoksyczności olanzapina nie wykazywała działania mutagennego ani klastogennego. Badania te obejmowały pełen zakres testów standardowych, w tym:¹²

• Testy mutacji w komórkach bakterii
• Testy u ssaków in vitro
• Testy u ssaków in vivo

Działanie rakotwórcze

Na podstawie wyników długoterminowych badań przeprowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego, co stanowi istotną informację z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.¹³