Właściwości farmakokinetyczne leku Ansifora Duo

Produkt leczniczy Ansifora Duo zawiera dwie substancje czynne – sytagliptynę i metforminę chlorowodorek. Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że stosowanie produktu złożonego w tabletkach jest biologicznie równoważne jednoczesnemu podawaniu poszczególnych substancji czynnych w postaci oddzielnych tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych leku.¹

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym w dawce 100 mg osobom zdrowym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu krwi (mediana T_max) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, dzięki czemu lek może być podawany niezależnie od posiłków. Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast w przypadku C_max i C_24h nie stwierdzono proporcjonalności względem dawki (wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, a wzrost C_24h mniejszy niż zależny od dawki).²

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny wynosi zaledwie 38%.³

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym [¹⁴C] sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednak występowały one w stężeniach śladowych i prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co ważne z punktu widzenia interakcji lekowych, sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.⁴

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym [¹⁴C] sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t_1/2 po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych.

Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min. Eliminacja następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w jej eliminacji przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało ostatecznie ustalone. Sytagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny p, która również może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zauważyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁵

Charakterystyka sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna.⁶

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmiany w farmakokinetyce sytagliptyny. W badaniu z użyciem dawki jednorazowej 50 mg sytagliptyny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu porównano wyniki z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone:

• około 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min)
• około 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

Z klinicznego punktu widzenia, zwiększenie AUC u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) nie jest znaczące, dlatego w tych grupach nie jest konieczne dostosowanie dawkowania. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Ansifora Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej. W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 7

Sytagliptyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>8}

Sytagliptyna u pacjentów w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych, jednak różnica ta nie jest uznawana za klinicznie istotną.⁹

Sytagliptyna u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku <10 lat.<sup data-drug="Ansifora Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 10

Sytagliptyna – inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹¹

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Metformina po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w osoczu (T_max) po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po przyjęciu dawki doustnej niewchłonięta część preparatu, odzyskana z kału, stanowi 20-30% podanej dawki.

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym wykazuje cechy wchłaniania wysycalnego i niepełnego. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. W przypadku stosowania zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia metforminy w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24 do 48 godzin po podaniu dawki i zwykle nie przekraczają 1 μg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C_max) nie przekraczało 5 μg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.¹²

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (V_d) metforminy wynosi 63-276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w tkankach.¹³

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co oznacza, że lek ten nie podlega biotransformacji w organizmie.¹⁴

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest bardzo wysoki i wynosi >400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co wydłuża okres półtrwania eliminacji i prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>15}