Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Ansifora Duo zawierającego sytagliptynę (50 mg) i metforminy chlorowodorek (1000 mg) obejmują zarówno badania dotyczące terapii skojarzonej, jak i oddzielne oceny dla poszczególnych substancji czynnych. Dane te pozwalają na kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Badania terapii skojarzonej sytagliptyny z metforminą

Chociaż nie przeprowadzono pełnego zakresu badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego zawierającego obie substancje czynne, dostępne są dane z 16-tygodniowych badań z udziałem psów, którym podawano albo metforminę w monoterapii, albo metforminę w skojarzeniu z sytagliptyną. W badaniach tych nie zaobserwowano dodatkowych efektów toksycznych, które wynikałyby z łącznego stosowania obu substancji. Poziom narażenia, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) wynosił około 6-krotność poziomu ekspozycji u ludzi dla sytagliptyny oraz około 2,5-krotność poziomu ekspozycji u ludzi dla metforminy.²

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano toksyczne działanie na wybrane narządy przy wysokich dawkach. Toksyczne działanie na wątrobę i nerki występowało u gryzoni przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Co istotne, nie obserwowano żadnych działań niepożądanych przy poziomie narażenia 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.³

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. W 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niejasne.⁴

U psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• białe pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy poziomie narażenia około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na te parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny. Przeprowadzone badania nie wykazały również działania rakotwórczego u myszy.⁶

U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi. Wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Z uwagi na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, przy którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na reprodukcję i rozwój

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed i podczas parzenia się. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u ludzi. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotną obserwacją jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁰

Dane przedkliniczne dotyczące metforminy

Dane przedkliniczne dla metforminy, oparte na konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazują szczególnego zagrożenia dla człowieka. Metformina wykazała zatem korzystny profil bezpieczeństwa w kompleksowych badaniach przedklinicznych.¹¹

Profil bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Dane przedkliniczne dla produktu leczniczego Ansifora Duo, zawierającego sytagliptynę (50 mg) i metforminę (1000 mg), oparte zarówno na badaniach terapii skojarzonej, jak i oddzielnych ocenach dla poszczególnych substancji, wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa stosowania tego leku. Nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego przy jednoczesnym stosowaniu obu substancji czynnych. Działania niepożądane obserwowane w badaniach przedklinicznych występowały jedynie przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na ograniczone znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.