Właściwości farmakodynamiczne
Ansifora Duo 50 mg + 1000 mg

Właściwości farmakodynamiczne Ansifora Duo

Ansifora Duo, zawierający sytagliptynę (50 mg) i metforminę (1000 mg), łączy dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, zapewniając lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07).¹

Sytagliptyna – mechanizm działania

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Należy do substancji wzmacniających działanie inkretyn poprzez hamowanie enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch aktywnych inkretyn: glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny uczestniczą w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. GLP-1 dodatkowo obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie. Istotne jest, że przy niskim stężeniu glukozy nie następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje podobnych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Ma ona inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści PPAR-γ, inhibitory alfa-glukozydazy i analogi amyliny.⁴

Badania wykazały, że sama sytagliptyna zwiększa stężenia aktywnej postaci GLP-1, podczas gdy sama metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Co istotne, sytagliptyna zwiększa także stężenie aktywnej postaci GIP, czego nie powoduje metformina.⁵

Sytagliptyna – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną istotnie obniżała stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy na czczo obserwowano już po 3 tygodniach leczenia. Częstość występowania hipoglikemii była podobna do obserwowanej w grupie placebo, a leczenie nie powodowało przyrostu masy ciała.⁶

Podczas stosowania sytagliptyny zaobserwowano poprawę markerów czynności komórek beta trzustki, w tym wskaźników HOMA-β (model oceny homeostazy), stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Badania kliniczne sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu z kontrolą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do trwającego leczenia metforminą. Dodanie sytagliptyny spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z placebo, przy zachowaniu podobnej masy ciała i częstości występowania hipoglikemii.⁸

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym dotyczącym leczenia początkowego wykazano, że stosowanie sytagliptyny (50 mg, dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmiana masy ciała była podobna do obserwowanej u pacjentów leczonych samą metforminą lub otrzymujących placebo, a częstość hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach.⁹

Badania sytagliptyny z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii, przy jednoczesnym umiarkowanym przyroście masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.¹⁰

Badania sytagliptyny z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tej terapii wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiany masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były zbliżone u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo.¹¹

Badania sytagliptyny z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (co najmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę, a u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową niemieszaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – 44,3 jednostki insuliny/dobę.¹²

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii bez istotnych zmian masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³

Wyniki badania obniżania HbA1c w skojarzonym leczeniu metforminą i sytagliptyną

¹⁴

Porównanie sytagliptyny z glipizydem w skojarzeniu z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu porównywano skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodanego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą. Sytagliptyna wykazała podobne działanie do glipizydu w zakresie obniżania wartości HbA1c (średnia zmiana -0,7% dla obu leków), przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym około 7,5%.¹⁵

Średnia dawka glipizydu w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę (około 40% pacjentów wymagało dawki ≤ 5 mg/dobę). Mimo podobnej skuteczności w obniżaniu HbA1c, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie sytagliptyny niż glipizydu.¹⁶

U pacjentów leczonych sytagliptyną obserwowano istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). Stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku sytagliptyny. Ponadto, częstość występowania hipoglikemii w grupie sytagliptyny (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie glipizydu (32,0%).¹⁷

Efekt oszczędzania insuliny sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną glargine z metforminą (co najmniej 1500 mg) lub bez. U pacjentów przyjmujących metforminę wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny – 37 jednostek/dobę.¹⁸

Pacjentów poinstruowano, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia stężenia glukozy na czczo z próbki krwi z opuszki palca. W 24. tygodniu dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 jednostek/dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną i o 24 jednostki/dobę u pacjentów otrzymujących placebo.¹⁹

Wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę, co daje różnicę -0,45% (95% CI: -0,62; -0,29).²⁰

Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną, a 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% vs 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.²¹

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, na czczo i po posiłku. Nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii.²²

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:

• Zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy
• Umiarkowane zwiększenie wrażliwości na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie
• Opóźnianie wchłaniania glukozy w jelitach

²³

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową. Zwiększa również zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).²⁴

Metformina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²⁵

Prospektywne badanie z randomizacją (UKPDS) wykazało długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)

²⁶

Badanie TECOS – bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem.<sup data-drug="Ansifora Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 27

Do badania nie włączono pacjentów z eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Ansifora Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 28

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p < 0,001.<sup data-drug="Ansifora Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p 29

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowa pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.³⁰

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.³¹

Wpływ leku u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminy chlorowodorek we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³²

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą (z insuliną lub bez) oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Badania te porównywały dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu) z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.³³

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Co więcej, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą.³⁴

Ze względu na niewystarczającą skuteczność, produktu leczniczego Ansifora Duo nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat.³⁵