Właściwości farmakodynamiczne leku Anagrelide Vipharm

Anagrelid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe i klasyfikowany jest pod kodem ATC: L01XX35. Lek ten wykazuje zdolność do redukcji liczby płytek krwi, co stanowi jego główny efekt farmakodynamiczny stosowany w terapii chorób przebiegających z nadpłytkowością.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania anagrelidu, prowadzący do zmniejszenia liczby płytek krwi, nie został w pełni poznany. Badania z wykorzystaniem hodowli komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 oraz FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. Efektem tego hamowania jest ograniczenie produkcji płytek krwi.²

Badania in vitro dotyczące megakariocytopoezy u ludzi wykazały, że działanie anagrelidu hamujące powstawanie płytek krwi realizowane jest poprzez opóźnienie procesu dojrzewania megakariocytów oraz redukcję ich rozmiarów i ploidii. Podobne efekty działania leku zaobserwowano również in vivo podczas analizy próbek pobranych z biopsji szpiku kostnego pacjentów poddanych terapii anagrelidem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid funkcjonuje jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co stanowi dodatkowy mechanizm jego działania farmakologicznego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profil skuteczności i bezpieczeństwa anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi został oceniony w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej. Badania te (oznaczone numerami: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) obejmowały łącznie ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. W przypadku pacjentów z nadpłytkowością samoistną zdefiniowano pełną odpowiedź na leczenie jako:⁵

• zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 × 10⁹/l, lub
• redukcja liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej

Powyższe efekty musiały utrzymywać się przez co najmniej 4 tygodnie. W wymienionych badaniach klinicznych czas do osiągnięcia całkowitej odpowiedzi na leczenie wahał się w granicach od 4 do 12 tygodni. Istotnym jest, że badania nie wykazały w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zmniejszenia ryzyka występowania incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Przeprowadzono szczegółową ocenę wpływu anagrelidu na parametry sercowo-naczyniowe w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu z udziałem zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet. Testowano dwa poziomy dawkowania: 0,5 mg (dawka pojedyncza) oraz 2,5 mg (dawka pojedyncza).⁷

Zaobserwowano zależny od dawki wzrost częstości akcji serca w pierwszych 12 godzinach po podaniu leku. Najwyższa częstość akcji serca występowała w czasie, gdy stężenia anagrelidu w organizmie osiągały wartości maksymalne. Maksymalne zmiany średniej częstości akcji serca odnotowano po 2 godzinach od podania i wynosiły:⁸

• +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg

Równocześnie stwierdzono przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obu badanych dawek, które pokrywało się czasowo z okresem zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim odstępie QTcF (skorygowanym wg metody Fridericia) wynosiła:⁹

• +5,0 ms po 2 godzinach od podania dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie od podania dawki 2,5 mg

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność anagrelidu została poddana ocenie w populacji pediatrycznej w ramach otwartego badania klinicznego obejmującego 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Grupa badana obejmowała zarówno pacjentów wcześniej nieleczonych anagrelidem, jak i osoby otrzymujące lek przez okres do 5 lat przed włączeniem do badania. Po 12 tygodniach leczenia zaobserwowano spadek mediany liczby płytek krwi do kontrolowanego poziomu. W analizie dawkowania stwierdzono, że średnia dawka dobowa była wyższa w grupie pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do grupy dzieci.¹⁰

W ramach długoterminowego monitorowania choroby u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi po zastosowaniu anagrelidu była mniejsza niż w momencie rozpoznania. Ten korzystny efekt terapeutyczny utrzymywał się przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów pediatrycznych z nadpłytkowością samoistną (NS), w tym 4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Podobne wyniki uzyskano we wcześniejszych badaniach otwartych, w których obniżenie mediany liczby płytek obserwowano u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹¹

Analiza danych dotyczących dawkowania we wszystkich badaniach z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną wykazała znaczną zmienność stosowanych dawek. Jednakże z dostępnych informacji wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Natomiast w przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, wynoszącej 0,5 mg na dobę. Niezależnie od wieku pacjenta, w każdym przypadku niezbędne jest staranne, indywidualne dopasowanie dawki anagrelidu.¹²