Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelide Vipharm 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania anagrelidu

Badania przedkliniczne anagrelidu obejmowały ocenę toksyczności wielokrotnych dawek, wpływu na płodność i reprodukcję, rozwój zarodkowo-płodowy oraz potencjalne działanie mutagenne i rakotwórcze. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Anagrelide Vipharm przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności wielokrotnych dawek przeprowadzonych na psach, po doustnym podaniu anagrelidu w dawkach wynoszących 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większych, zaobserwowano istotne zmiany w układzie sercowo-naczyniowym. Zmiany te obejmowały przede wszystkim krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Wykazano wyraźne różnice w podatności zależne od płci – samce psów charakteryzowały się znacznie większą wrażliwością na kardiotoksyczne działanie anagrelidu niż samice.²

Ustalono poziom dawki, przy którym nie obserwuje się działania toksycznego (NOEL – no observed effect level) dla samców psów na poziomie 0,3 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta odpowiada 0,1-krotności wartości AUC dla anagrelidu, 0,1-krotności dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności dla metabolitu RL603 w porównaniu do ekspozycji u ludzi przy dawce terapeutycznej 2 mg na dobę.³

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania płodności przeprowadzono oddzielnie dla samców i samic szczurów. U samców szczurów anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg masy ciała na dobę (dawka ponad 1000-krotnie wyższa od dawki terapeutycznej 2 mg/dobę u ludzi, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wykazał negatywnego wpływu na płodność i parametry reprodukcyjne.⁴

Natomiast u samic szczurów zaobserwowano istotne zmiany po podaniu anagrelidu w dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę. Obejmowały one:

• Zwiększoną częstość utraty zarodków przed zagnieżdżeniem
• Zwiększoną częstość utraty zarodków po zagnieżdżeniu
• Zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków

Dla powyższych efektów określono poziom NOEL na 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu były 143-krotnie wyższe, dla metabolitu BCH24426 12-krotnie wyższe, a dla metabolitu RL603 11-krotnie wyższe w porównaniu do wartości AUC u ludzi otrzymujących doustnie anagrelid w dawce 2 mg na dobę.⁵

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach na ciężarnych samicach szczurów i królików wykazano, że podawanie anagrelidu w dawkach toksycznych dla matki skutkowało zwiększoną częstością resorpcji zarodków oraz obumarcia płodów.⁶

W badaniu wpływu na rozwój pre- i postnatalny u samic szczurów, anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg masy ciała na dobę powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak efekt ten nie został zakwalifikowany jako działanie niepożądane. Dla tego parametru ustalono poziom NOEL na 3 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC wynosiły odpowiednio 14-krotność dla anagrelidu oraz 2-krotność dla metabolitów BCH24426 i RL603 w porównaniu do wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.⁷

U suk podawanie anagrelidu w dawkach ≥60 mg/kg masy ciała na dobę skutkowało przedłużeniem porodu oraz zwiększoną śmiertelnością płodów. Poziom NOEL dla tych efektów określono na 30 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC były znacząco wyższe niż u ludzi – 425-krotność dla anagrelidu, 31-krotność dla metabolitu BCH24426 i 13-krotność dla metabolitu RL603 w porównaniu z wartościami AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg/dobę.⁸

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone kompleksowe badania genotoksyczności anagrelidu nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego, co wskazuje na brak ryzyka uszkodzeń DNA przy stosowaniu tego leku.⁹

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach zaobserwowano zarówno zmiany nowotworowe, jak i nienowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Zaobserwowano następujące kluczowe efekty:

• Zwiększoną częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe
• Najmniejsza dawka u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiadała 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę
• Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę
• Rozwój gruczolakoraków może być związany z indukcją enzymu z rodziny CYP1
• Dawka 30 mg/kg/dobę u samic odpowiadała 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg anagrelidu dwa razy na dobę

Powyższe zmiany nowotworowe występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹⁰