Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelide Stada

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa anagrelidu obejmują szereg aspektów toksykologicznych, w tym toksyczność po podaniu wielokrotnym, wpływ na reprodukcję oraz potencjał mutagenny i rakotwórczy. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania anagrelidu.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym anagrelidu psom wykazano istotne działania niepożądane na układ sercowo-naczyniowy. U psów otrzymujących dawki 1 mg/kg masy ciała na dobę lub większe zaobserwowano krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskową martwicę mięśnia sercowego. Należy podkreślić, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na te działania toksyczne niż samice.²

Ustalono poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL – no observed effect level) dla samców psów, który wynosił 0,3 mg/kg masy ciała na dobę. Wartość ta odpowiada 0,1-krotności AUC dla anagrelidu, 0,1-krotności AUC dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności AUC dla metabolitu RL603 w porównaniu do wartości AUC u ludzi otrzymujących anagrelid w dawce 2 mg na dobę.³

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania na szczurach wykazały zróżnicowany wpływ anagrelidu na płodność w zależności od płci zwierząt. U samców szczurów nie zaobserwowano wpływu na płodność i reprodukcję nawet po zastosowaniu bardzo wysokich dawek doustnych anagrelidu – do 240 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi ponad 1000-krotność dawki 2 mg na dobę stosowanej u ludzi w przeliczeniu na powierzchnię ciała. ^{1000 razy większa od dawki 2 mg na dobę, w oparciu o powierzchnię ciała) nie miał wpływu na płodność i reprodukcję.”>4}

Natomiast u samic szczurów zaobserwowano istotne działania niepożądane. Podawanie anagrelidu w dawce 30 mg/kg masy ciała na dobę prowadziło do zwiększonej częstości utraty zarodków zarówno przed, jak i po zagnieżdżeniu w macicy oraz skutkowało zmniejszeniem średniej liczby żywych zarodków.⁵

Określono poziom dawki, przy którym nie obserwowano tych niekorzystnych działań (NOEL) u samic szczurów, który wynosił 10 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio: 143-krotność, 12-krotność i 11-krotność wartości AUC osiąganych u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu wynoszącej 2 mg na dobę.⁶

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

Anagrelid wykazywał toksyczny wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów i królików. Podawanie leku w dawkach toksycznych dla ciężarnych samic prowadziło do zwiększonej częstości resorpcji zarodków i obumarcia płodów u obu gatunków.⁷

W badaniach dotyczących rozwoju pre- i postnatalnego u samic szczurów, anagrelid podawany doustnie w dawkach ≥10 mg/kg masy ciała na dobę powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie miało to charakteru działania niepożądanego. Dla dawki NOEL wynoszącej 3 mg/kg masy ciała na dobę, wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio 14-krotność, 2-krotność i 2-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.⁸

U suk anagrelid podawany w dawkach ≥60 mg/kg masy ciała na dobę przedłużał poród i zwiększał śmiertelność płodów. Dawka NOEL dla tego działania została ustalona na poziomie 30 mg/kg masy ciała na dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów BCH24426 i RL603 wynosiły odpowiednio 425-krotność, 31-krotność i 13-krotność wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej anagrelidu 2 mg na dobę.⁹

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych anagrelidu, co wskazuje na brak potencjału wywoływania mutacji genetycznych oraz uszkodzeń chromosomów.¹⁰

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano zarówno zmiany nienowotworowe, jak i nowotworowe, które były związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Do najważniejszych obserwacji należały:¹¹

• Zwiększona częstość występowania guzów chromochłonnych nadnerczy u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥3 mg/kg masy ciała na dobę) oraz u samic otrzymujących dawki ≥10 mg/kg masy ciała na dobę w porównaniu do grupy kontrolnej. Najniższa dawka u samców (3 mg/kg masy ciała na dobę) odpowiada 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.¹²
• Występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego u samic otrzymujących dawkę 30 mg/kg masy ciała na dobę, co może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Ta dawka odpowiada 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg dwa razy na dobę.¹³

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych do ekspozycji u ludzi

* W porównaniu do dawki 1 mg dwa razy na dobę u ludzi

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na potencjalne ryzyko działań niepożądanych anagrelidu, szczególnie w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego oraz reprodukcji. Należy jednak zauważyć, że w większości przypadków efekty te obserwowano przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹⁴