Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelide Stada 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Anagrelide Stada

Anagrelide Stada należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01XX35. Jest to lek stosowany głównie w leczeniu zaburzeń mieloproliferacyjnych, charakteryzujący się zdolnością do zmniejszania liczby płytek krwi u pacjentów z nadpłytkowością.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania anagrelidu, prowadzący do redukcji liczby płytek krwi, nie został w pełni poznany. Badania na hodowlach komórkowych wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję kluczowych czynników transkrypcyjnych, w tym GATA-1 i FOG-1, które są niezbędne w procesie megakariocytopoezy. Zahamowanie ekspresji tych czynników ostatecznie prowadzi do zmniejszenia wytwarzania płytek krwi.²

W badaniach in vitro dotyczących megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie hamujące anagrelidu na tworzenie się płytek krwi zachodzi poprzez dwa główne mechanizmy: opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Podobne efekty działania leku zaobserwowano również in vivo w próbkach z biopsji szpiku kostnego pacjentów poddanych terapii anagrelidem.³

Z perspektywy biochemicznej, anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), co stanowi dodatkowy mechanizm jego działania farmakologicznego.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oraz jego profil bezpieczeństwa zostały ocenione w czterech otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej (badania nr: 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301). W badaniach tych wzięło udział ponad 4000 pacjentów z różnymi zaburzeniami mieloproliferacyjnymi.⁵

W przypadku pacjentów z nadpłytkowością samoistną, pełną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l lub redukcję liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej. Istotnym kryterium było również utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. W przeprowadzonych badaniach klinicznych (700-012, 700-014, 700-999 oraz 13970-301) czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi wahał się w zakresie od 4 do 12 tygodni. Należy podkreślić, że w badaniach tych nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie redukcji incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na częstość akcji serca i odstęp QTc

Wpływ anagrelidu na parametry układu sercowo-naczyniowego został oceniony w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo i substancją czynną, krzyżowym badaniu klinicznym. W badaniu wzięli udział zdrowi, dorośli mężczyźni i kobiety, którym podawano anagrelid w dwóch różnych dawkach: pojedyncze dawki 0,5 mg oraz 2,5 mg.⁷

W trakcie badania zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w ciągu pierwszych 12 godzin od podania leku. Największe przyspieszenie akcji serca występowało w okresie, gdy stężenie anagrelidu we krwi osiągało najwyższe wartości. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca pojawiała się po 2 godzinach od podania leku i wynosiła:

• +7,8 uderzeń na minutę dla dawki 0,5 mg
• +29,1 uderzeń na minutę dla dawki 2,5 mg

Efekt ten wskazuje na wyraźną zależność chronotropową od dawki anagrelidu.⁸

Równocześnie z przyspieszeniem akcji serca, obserwowano przemijające wydłużenie średniego odstępu QTc dla obu badanych dawek. Maksymalna zmiana w średnim odstępie QTcF (skorygowanym wg Fridericia) wynosiła:

• +5,0 ms po 2 godzinach dla dawki 0,5 mg
• +10,0 ms po 1 godzinie dla dawki 2,5 mg

Wydłużenie odstępu QTc było przemijające i korelowało czasowo z okresem zwiększonej częstości akcji serca.⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania anagrelidu u pacjentów pediatrycznych oceniano w kilku badaniach klinicznych. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (zarówno wcześniej nieleczonych anagrelidem, jak i tych, którzy otrzymywali lek przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania) stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia.¹⁰

Warto zauważyć, że średnia dawka dobowa anagrelidu była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do młodszych dzieci. Ten fakt ma istotne znaczenie w kontekście planowania dawkowania u pacjentów pediatrycznych.¹¹

Dodatkowe dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży wykazały, że mediana liczby płytek krwi zmniejszyła się od momentu rozpoznania i utrzymała się na obniżonym poziomie przez okres do 18 miesięcy u 14 pacjentów (4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym) z nadpłytkowością samoistną (NS) leczonych tym lekiem.¹²

Podobne wyniki obserwowano we wcześniejszych badaniach otwartych, gdzie obniżenie mediany liczby płytek stwierdzono u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym, których leczono anagrelidem przez okres od 3 miesięcy do 6,5 roku.¹³

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że średnia całkowita dawka dobowa anagrelidu u pacjentów pediatrycznych we wszystkich badaniach była wysoce zmienna. Z uzyskanych danych wynika, że pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli. Natomiast w przypadku dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, wynoszącej 0,5 mg na dobę.¹⁴

Podkreślenia wymaga fakt, że u wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne indywidualne dostosowanie dawki, uwzględniające specyfikę każdego pacjenta.¹⁵