Właściwości farmakokinetyczne cyklezonidu

Cyklezonid, składnik aktywny produktu leczniczego Alvesco 160, wykazuje specyficzne cechy farmakokinetyczne wpływające na jego skuteczność terapeutyczną. Lek w postaci aerozolu inhalacyjnego jest zawieszony w nośniku HFA-134a i etanolu, tworząc roztwór wykazujący liniową zależność między różnymi dawkami, dawką przypadającą na jedno uruchomienie inhalatora a ekspozycją ogólnoustrojową.¹

Wchłanianie

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem cyklezonidu znakowanego izotopem radioaktywnym dostarczyły istotnych informacji na temat wchłaniania leku. Po podaniu doustnym wchłanianie cyklezonidu jest niecałkowite i wynosi zaledwie 24,5%.² Dostępność biologiczna zarówno cyklezonidu, jak i jego czynnego metabolitu po podaniu doustnym jest znikoma – poniżej 0,5% dla cyklezonidu i poniżej 1% dla metabolitu.³

W badaniach z użyciem scyntygrafii γ wykazano, że depozycja leku w płucach u zdrowych osób wynosi 52%.⁴ Ten wynik został potwierdzony w badaniu z zastosowaniem cyklezonidu podawanego z inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem, które wykazało, że ogólnoustrojowa dostępność biologiczna czynnego metabolitu przekracza 50%.⁵ Co istotne, ponieważ dostępność biologiczna czynnego metabolitu po podaniu doustnym wynosi poniżej 1%, ta część dawki cyklezonidu, która zostaje połknięta po inhalacji, nie zwiększa znacząco ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.⁶

Dystrybucja

Cyklezonid charakteryzuje się szybką początkową fazą dystrybucji po podaniu dożylnym osobom zdrowym, co jest związane z jego wysoką lipofilnością.⁷ Objętość dystrybucji cyklezonidu wynosi średnio 2,9 l/kg.⁸ Całkowity klirens cyklezonidu z surowicy jest duży (średnio 2,0 l/h/kg), co wskazuje na efektywny wychwyt substancji przez wątrobę.⁹

Zarówno cyklezonid, jak i jego czynny metabolit wykazują bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza. Odsetek dawki cyklezonidu związanego z białkami osocza u ludzi wynosi średnio 99%, natomiast w przypadku czynnego metabolitu wartość ta waha się w przedziale 98-99%. Dane te świadczą o niemal całkowitym wiązaniu się cyklezonidu i jego czynnego metabolitu znajdujących się we krwi z białkami osocza.¹⁰

Metabolizm

Cyklezonid podlega specyficznemu procesowi biotransformacji w organizmie. Jest on głównie hydrolizowany do biologicznie czynnego metabolitu przy udziale esteraz znajdujących się w płucach.¹¹ Badania enzymów uczestniczących w dalszym metabolizowaniu substancji w mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały, że cyklezonid jest metabolizowany głównie do nieaktywnych metabolitów hydroksylowych z udziałem izoenzymu CYP3A4.¹²

Dodatkowo, w płucach wykrywano lipofilne estry, które są produktami odwracalnej koniugacji czynnego metabolitu z kwasami tłuszczowymi.¹³ Ta właściwość może mieć znaczenie dla długotrwałego miejscowego działania leku w drogach oddechowych.

Eliminacja

Eliminacja cyklezonidu odbywa się głównie drogą wątrobowo-jelitową. Po podaniu doustnym i dożylnym cyklezonid jest wydalany przede wszystkim z kałem (67%), co świadczy o tym, że wydalanie z żółcią stanowi główną drogę eliminacji leku z organizmu.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci chorzy na astmę oskrzelową: Badania wykazały, że cyklezonid nie wykazuje zmian właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z łagodną astmą w porównaniu do osób zdrowych.¹⁵ Oznacza to, że profil farmakokinetyczny leku pozostaje stabilny w tej grupie pacjentów.

Osoby w podeszłym wieku: Na podstawie danych farmakokinetycznych ustalono, że wiek nie ma wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na czynny metabolit cyklezonidu.¹⁶ Dzięki temu standardowe dawkowanie może być stosowane u pacjentów starszych bez konieczności modyfikacji.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby: Zaburzenia czynności wątroby mogą wpływać na wydalanie kortykosteroidów, w tym cyklezonidu. W badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby w przebiegu marskości wątroby obserwowano zwiększone stężenie czynnego metabolitu cyklezonidu.¹⁷

W przypadku zaburzeń czynności nerek nie prowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych, ponieważ czynny metabolit cyklezonidu nie jest wydalany przez nerki.¹⁸ Ta właściwość może być korzystna dla pacjentów z chorobami nerek, gdyż nie ma konieczności dostosowywania dawki w tej grupie chorych.