Właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Alventa, charakteryzuje się intensywnym metabolizmem, głównie do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny wynoszą 5±2 godziny, natomiast dla ODV 11±2 godziny. Zarówno wenlafaksyna, jak i jej aktywny metabolit osiągają stan stacjonarny w ciągu 3 dni doustnego, wielokrotnego podawania. W zakresie dawek terapeutycznych od 75 do 450 mg na dobę, lek i jego metabolit wykazują kinetykę liniową.¹

Wchłanianie

Biodostępność wenlafaksyny po podaniu doustnym jest wysoka – przynajmniej 92% pojedynczej dawki doustnej wenlafaksyny o natychmiastowym uwalnianiu ulega wchłonięciu. Całkowita biodostępność wynosi 40-45%, co jest uwarunkowane metabolizmem ogólnoustrojowym. Profil farmakokinetyczny różni się w zależności od postaci farmaceutycznej. Po podaniu formy o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują odpowiednio w ciągu 2 i 3 godzin. W przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (jak w przypadku leku Alventa), maksymalne stężenia osiągane są później – dla wenlafaksyny po około 5,5 godziny, a dla ODV po około 9 godzinach. Warto podkreślić, że mimo wolniejszego wchłaniania z postaci o przedłużonym uwalnianiu, całkowity stopień wchłaniania jest identyczny jak w przypadku form o natychmiastowym uwalnianiu. Istotną cechą jest brak wpływu pokarmu na biodostępność wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu.²

Dystrybucja

W zakresie stężeń terapeutycznych, wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV wiążą się z białkami osocza jedynie w minimalnym stopniu – odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Ta niska wartość wiązania z białkami może mieć znaczenie kliniczne przy ocenie potencjalnych interakcji z innymi lekami. Objętość dystrybucji wenlafaksyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą dystrybucję leku do tkanek.³

Metabolizm

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Główną drogą biotransformacji jest przemiana do aktywnego metabolitu O-demetylowenlafaksyny (ODV) przy udziale enzymu CYP2D6. Badania zarówno in vitro, jak i in vivo potwierdzają tę ścieżkę metaboliczną. Drugim, mniej znaczącym szlakiem metabolicznym jest powstawanie N-demetylowenlafaksyny, metabolitu o mniejszej aktywności, przy udziale izoenzymu CYP3A4. Warto zaznaczyć, że sama wenlafaksyna wykazuje słabe właściwości hamujące względem CYP2D6, natomiast nie wpływa istotnie na aktywność innych ważnych izoenzymów cytochromu P450, takich jak CYP1A2, CYP2C9 i CYP3A4.⁴

Wydalanie

Eliminacja wenlafaksyny i jej metabolitów odbywa się głównie przez nerki. Około 87% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 48 godzin, z czego:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne, poboczne nieaktywne metabolity

Średni klirens wenlafaksyny w stanie stacjonarnym wynosi 1,3±0,6 l/h/kg, natomiast dla ODV wartość ta jest niższa i wynosi 0,4±0,2 l/h/kg.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Na podstawie danych klinicznych stwierdzono, że ani wiek, ani płeć pacjenta nie wykazują istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu (ODV). Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na te czynniki demograficzne nie jest konieczna.⁶

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Różnice genetyczne w aktywności enzymu CYP2D6 prowadzą do podziału populacji na osoby o ekstensywnym i powolnym metabolizmie. U osób z wolnym metabolizmem CYP2D6 obserwuje się wyższe stężenia wenlafaksyny w osoczu w porównaniu do osób metabolizujących ekstensywnie. Jednak całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla sumy wenlafaksyny i ODV jest zbliżona w obu grupach. Dzięki temu schemat dawkowania wenlafaksyny może pozostać taki sam niezależnie od statusu metabolicznego CYP2D6 pacjenta.⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Dysfunkcja wątroby znacząco wpływa na farmakokinetykę wenlafaksyny. U pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się:

• Wydłużenie okresów półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV po podaniu doustnym
• Znaczną zmienność osobniczą w parametrach farmakokinetycznych

Należy podkreślić, że dostępne dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone, co nakazuje szczególną ostrożność w tej grupie chorych.⁸

Zaburzenia czynności nerek

Niewydolność nerek istotnie zmienia właściwości farmakokinetyczne wenlafaksyny. U pacjentów dializowanych w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek obserwuje się:

• Wydłużenie okresu półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji o około 180%
• Zmniejszenie klirensu wenlafaksyny o około 57%
• Wydłużenie okresu półtrwania ODV w fazie eliminacji o około 142%
• Zmniejszenie klirensu ODV o około 56%

Te znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u osób wymagających hemodializy.⁹