Właściwości farmakodynamiczne wenlafaksyny

Wenlafaksyna, substancja czynna leku Alventa, należy do grupy farmakoterapeutycznej neuroleptyków, podgrupy innych leków przeciwdepresyjnych (kod ATC: N06AX16). Lek ten wykazuje złożony mechanizm działania, który jest kluczowy dla jego skuteczności terapeutycznej w leczeniu zaburzeń depresyjnych i lękowych.¹

Mechanizm działania

Działanie przeciwdepresyjne wenlafaksyny u ludzi wiąże się z wzmocnieniem aktywności neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym. Badania niekliniczne potwierdziły, że wenlafaksyna oraz jej główny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV) są silnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny. Dodatkowo wenlafaksyna w mniejszym stopniu hamuje również wychwyt dopaminy.²

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit zmniejszają odpowiedź β-adrenergiczną zarówno po podaniu jednorazowym (pojedyncza dawka), jak i po podaniu przewlekłym. Obie substancje są bardzo podobne pod względem ich ogólnego działania na zwrotny wychwyt neuroprzekaźnika i wiązanie się z receptorami.³

Profil receptorowy

Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego wenlafaksyny jest brak lub minimalne powinowactwo do wielu receptorów, co wyjaśnia jej korzystny profil działań niepożądanych w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi:

• Brak powinowactwa do receptorów muskarynowych cholinergicznych
• Brak powinowactwa do receptorów H1-histaminergicznych
• Brak powinowactwa do receptorów α1-adrenergicznych w mózgu szczurów in vitro

Ten specyficzny profil receptorowy pozwala na uniknięcie wielu działań niepożądanych obserwowanych przy stosowaniu innych leków przeciwdepresyjnych, takich jak działania antycholinergiczne, uspokajające czy niepożądane działania sercowo-naczyniowe.⁴

Dodatkowo, wenlafaksyna:

• Nie wykazuje aktywności hamującej monoaminooksydazę (MAO)
• Nie wykazuje powinowactwa do receptorów opioidowych w badaniach in vitro
• Nie wykazuje powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych w badaniach in vitro

Brak tych interakcji ma znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku i profilu jego działań niepożądanych.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Epizody dużej depresji

Skuteczność wenlafaksyny w leczeniu epizodów dużej depresji została potwierdzona w szeregu badań klinicznych:

• Wenlafaksyna o natychmiastowym uwalnianiu: pięć randomizowanych badań z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, trwających 4-6 tygodni, z dawkami do 375 mg na dobę
• Wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu: dwa badania kontrolowane placebo, trwające 8-12 tygodni, z dawkami od 75 do 225 mg na dobę

Lek wykazał również skuteczność w zapobieganiu nawrotom depresji, co potwierdzono w badaniach długoterminowych:⁶

1. Długoterminowe badanie z 8-tygodniową fazą otwartą, po której pacjenci, którzy zareagowali na leczenie, zostali zrandomizowani do kontynuowania przyjmowania tej samej dawki wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg) lub placebo przez okres do 26 tygodni
2. 12-miesięczne badanie kontrolowane placebo u pacjentów ambulatoryjnych z nawracającymi zaburzeniami depresyjnymi, którzy zareagowali podczas ostatniego epizodu na leczenie wenlafaksyną (dawki 100-200 mg na dobę, dwa razy dziennie)

Te badania długoterminowe potwierdziły skuteczność wenlafaksyny w zapobieganiu nawrotom epizodów depresyjnych.⁷

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych:

• Dwa 8-tygodniowe badania kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (75-225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem stałych dawek (75-225 mg na dobę)
• Jedno 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem zmiennych dawek (37,5, 75 i 150 mg na dobę)

Warto zauważyć, że mimo potwierdzenia skuteczności dawki 37,5 mg na dobę w porównaniu z placebo, nie była ona zawsze tak efektywna jak większe dawki.⁸

Fobia społeczna

W leczeniu fobii społecznej skuteczność wenlafaksyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych:

• Cztery 12-tygodniowe, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem zmiennych dawek
• Jedno 6-miesięczne, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą z zastosowaniem stałych/zmiennych dawek

Pacjenci w tych badaniach otrzymywali dawki w zakresie od 75 do 225 mg na dobę. Interesującym jest, że w 6-miesięcznym badaniu nie wykazano wyższej skuteczności w grupie pacjentów stosującej dawki 150-225 mg na dobę w porównaniu z grupą przyjmującą dawkę 75 mg na dobę.⁹

Lęk napadowy

Wenlafaksyna w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wykazała również skuteczność w leczeniu lęku napadowego (z agorafobią lub bez). Zostało to potwierdzone w:

• Dwóch 12-tygodniowych, wieloośrodkowych, kontrolowanych placebo badaniach z podwójnie ślepą próbą u dorosłych pacjentów ambulatoryjnych

W tych badaniach stosowano schemat dawkowania rozpoczynający się od 37,5 mg na dobę przez pierwszy tydzień, a następnie pacjenci otrzymywali stałe dawki wynoszące:

• 75-150 mg na dobę w jednym badaniu
• 75-225 mg na dobę w drugim badaniu

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania, skuteczność i zdolność do zapobiegania nawrotom potwierdzone zostały również w długoterminowym badaniu z podwójnie ślepą próbą kontrolowanym placebo. W tym badaniu pacjenci, którzy zareagowali na leczenie w fazie otwartej, kontynuowali przyjmowanie takich samych dawek wenlafaksyny o przedłużonym uwalnianiu (75, 150 lub 225 mg).¹⁰

Elektrofizjologia serca

Wpływ wenlafaksyny na elektrofizjologię serca został zbadany w szczegółowym badaniu dotyczącym odstępu QTc z udziałem zdrowych ochotników. Wykazano, że wenlafaksyna stosowana w ponadterapeutycznej dawce dobowej 450 mg (podawana w dawce po 225 mg dwa razy na dobę) nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT.¹¹

Należy jednak zauważyć, że po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki:

• Wydłużenia odstępu QTc
• Częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes (TdP)
• Arytmii komorowej

Zdarzenia te występowały zwłaszcza po przedawkowaniu lub u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc/TdP, co wymaga zachowania ostrożności u takich grup pacjentów.¹²