Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alotendin 10 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alotendin

Produkt leczniczy Alotendin, zawierający jako substancje czynne fumaranu bisoprololu i amlodypiny (w postaci bezylanu), został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu oceny bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące profilu bezpieczeństwa obu składników leku w warunkach eksperymentalnych.

Badania przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

W badaniach reprodukcyjnych przeprowadzonych na gryzoniach, zarówno u szczurów jak i myszy, zaobserwowano istotny wpływ amlodypiny na proces porodu. U zwierząt otrzymujących dawki około 50-krotnie przekraczające maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) stwierdzono: opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Efekty te wystąpiły przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.¹

Potencjał karcynogenny amlodypiny

Długoterminowe badania potencjału karcynogennego amlodypiny przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano maleinian amlodypiny z pokarmem przez okres do 2 lat. Zwierzęta otrzymywały substancję czynną w stężeniach zapewniających dawki dobowe na poziomie 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę amlodypiny. W żadnej z badanych grup nie stwierdzono objawów działania karcynogennego leku. Warto zaznaczyć, że największa zastosowana dawka była:

• u myszy – podobna do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg (w przeliczeniu na mg/m²)
• u szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej

Największa podawana dawka u myszy była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki, natomiast u szczurów nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej dawki.²

Potencjał mutagenny amlodypiny

Przeprowadzone testy mutagenności z użyciem maleinianu amlodypiny nie wykazały żadnych efektów zależnych od leku. Badania nie wykazały potencjału mutagennego zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów.³

Wpływ amlodypiny na płodność

Standardowe badania płodności u szczurów otrzymujących maleinian amlodypiny nie wykazały istotnego wpływu na ten parametr. W badaniach samce szczurów otrzymywały preparat przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed łączeniem w pary. Dawki amlodypiny sięgały do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (10 mg/dobę) w przeliczeniu na mg/m².⁴

W innych, opublikowanych badaniach, w których samce szczurów otrzymywały benzenosulfonian amlodypiny przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u człowieka (w przeliczeniu na mg/kg), stwierdzono niekorzystne zmiany w zakresie parametrów związanych z płodnością:

• zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH)
• obniżony poziom testosteronu
• zmniejszona gęstość nasienia
• zmniejszona liczba dojrzałych plemników
• zmniejszona liczba komórek Sertoliego

Te wyniki wskazują na potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy stosowaniu dawek zbliżonych do terapeutycznych.⁵

Badania przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Konwencjonalne badania przedkliniczne fumaranu bisoprololu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶

Wpływ bisoprololu na rozród

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej stwierdzono, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.⁷

Jednocześnie, podobnie jak inne leki z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol wykazywał pewne działania niepożądane w badaniach reprodukcyjnych:

• Toksyczność matczyna – objawiająca się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i niedostatecznym przyrostem masy ciała u samic
• Toksyczność zarodkowa/płodowa – manifestująca się:
  1. częstszym występowaniem resorpcji embrionu
  2. mniejszą masą ciała u potomstwa
  3. opóźnieniem rozwoju fizycznego potomstwa

Co istotne, pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego, czyli nie powodował wad rozwojowych u potomstwa.⁸