Właściwości farmakokinetyczne leku Alotendin

Produkt leczniczy Alotendin zawiera dwie substancje czynne: amlodypinę (antagonista wapnia) oraz bisoprolol (selektywny beta-adrenolityk), których właściwości farmakokinetyczne wykazują istotne różnice w zakresie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu składników aktywnych oraz informacje dotyczące produktu złożonego.¹

Właściwości farmakokinetyczne amlodypiny

Wchłanianie

Amlodypina po podaniu doustnym wykazuje dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest stosunkowo późno, między 6. a 12. godziną po przyjęciu leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na biodostępność amlodypiny. Całkowita biodostępność tego związku szacowana jest na poziomie 64-80%.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny jest znacząca i wynosi 21 l/kg, co wskazuje na intensywne przenikanie leku do tkanek. Stan stacjonarny stężenia amlodypiny w osoczu, mieszczący się w zakresie 5-15 ng/ml, jest osiągany po 7-8 dniach regularnego, codziennego podawania leku. Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania amlodypiny z białkami osocza, wynoszący 93-98% całkowitej ilości leku obecnego w krwi krążącej.³

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie, gdzie około 90% związku ulega biotransformacji do nieaktywnych pochodnych pirydyny. Wydalanie leku i jego metabolitów odbywa się następującymi drogami:

• 10% związku macierzystego jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem
• 60% nieaktywnych metabolitów jest eliminowanych przez nerki
• 20-25% produktów metabolizmu jest wydalanych z kałem

Eliminacja amlodypiny z osocza charakteryzuje się przebiegiem dwufazowym. Półokres eliminacji w fazie terminalnej jest długi i wynosi około 35-50 godzin, co uzasadnia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Klirens całkowity amlodypiny wynosi 7 ml/min/kg, co dla pacjenta o masie ciała 60 kg przekłada się na wartość 25 litrów/godzinę.⁴

Wpływ czynników patofizjologicznych na farmakokinetykę amlodypiny

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w surowicy krwi nie różni się istotnie w porównaniu z osobami młodszymi. Natomiast klirens leku u pacjentów geriatrycznych jest zazwyczaj zmniejszony, co ma następujące konsekwencje:

• Zwiększenie wartości pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC)
• Wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji

Podobne zmiany parametrów farmakokinetycznych obserwuje się u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, niezależnie od wieku.⁵

Zaburzenia czynności nerek

Amlodypina w znacznym stopniu ulega przemianie do nieaktywnych metabolitów, przy czym tylko 10% substancji czynnej jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie wykazują korelacji ze stopniem zaburzeń czynności nerek, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się standardowe dawkowanie. Amlodypina nie jest usuwana podczas dializy, co stanowi ważną informację dla pacjentów poddawanych tej procedurze.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje:

• Wydłużeniem okresu półtrwania leku
• Zwiększeniem wartości AUC o około 40-60%

Powyższe zmiany wskazują na konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania amlodypiny u pacjentów z chorobami wątroby.⁷

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol charakteryzuje się bardzo dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, osiągając absorpcję na poziomie powyżej 90%. Ze względu na bardzo niewielki efekt pierwszego przejścia, wynoszący około 10%, całkowita biodostępność po podaniu doustnym kształtuje się na wysokim poziomie około 90%. ^{90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na bardzo mały efekt pierwszego przejścia (około 10%) jego całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 90%.”>8}

Dystrybucja

Objętość dystrybucji bisoprololu wynosi 3,5 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Stopień wiązania bisoprololu z białkami osocza wynosi około 30%, co jest wartością stosunkowo niską w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami.⁹

Metabolizm i eliminacja

Bisoprolol podlega eliminacji z organizmu na drodze dwóch równorzędnych procesów:

• 50% dawki ulega metabolizmowi w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki
• Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej

Ta równoważność dróg eliminacji ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ w przypadku łagodnego lub umiarkowanego upośledzenia czynności wątroby lub nerek nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania leku. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h, a półokres eliminacji z osocza wynosi 10-12 godzin. Kinetyka bisoprololu wykazuje charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta.¹⁰

Produkt złożony

Dla produktu Alotendin nie przeprowadzono dedykowanych badań interakcji farmakokinetycznych między dwoma składnikami aktywnymi. Należy jednak zaznaczyć, że nawet gdyby zgodnie z wynikami badania biorównoważności taka interakcja miała miejsce, jej nasilenie byłoby identyczne dla produktu złożonego Alotendin, jak dla obu składników przyjmowanych osobno w takich samych dawkach, jakie występują w produkcie złożonym.¹¹

Porównanie właściwości farmakokinetycznych składników produktu Alotendin