Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alotendin

Produkt leczniczy Alotendin, zawierający substancje czynne: bisoprololu fumaran oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), został przebadany przedklinicznie w zakresie bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące badań przedklinicznych obu substancji czynnych wchodzących w skład leku.

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa amlodypiny obejmowały ocenę jej potencjalnego wpływu na reprodukcję, działania karcynogennego, mutagennego oraz wpływu na płodność.

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

W badaniach dotyczących reprodukcji przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano kilka istotnych zjawisk przy stosowaniu dawek około 50-krotnie wyższych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). Do głównych obserwacji należały: opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz znaczące zmniejszenie przeżywalności potomstwa.¹

Karcynogeneza

Przeprowadzono długoterminowe badania karcynogenności na gryzoniach, którym podawano maleinian amlodypiny z pożywieniem przez okres do 2 lat. Badane zwierzęta (szczury i myszy) otrzymywały dawki dobowe na poziomie 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę amlodypiny. W wynikach tych badań nie stwierdzono żadnych objawów wskazujących na działanie karcynogenne leku. Warto podkreślić, że największa stosowana dawka (która była podobna u myszy i dwukrotnie większa u szczurów w porównaniu do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.²

Mutageneza

Przeprowadzone badania mutagenności z wykorzystaniem maleinianu amlodypiny nie wykazały żadnych efektów zależnych od leku, zarówno na poziomie genów, jak i na poziomie chromosomów. Badania te stanowiły ważny element oceny bezpieczeństwa genotoksycznego amlodypiny.³

Wpływ na płodność

Standardowe badania płodności przeprowadzone na szczurach, którym podawano maleinian amlodypiny (samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed łączeniem w pary) w dawkach do 10 mg/kg/dobę amlodypiny (8-krotnie wyższych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi wynoszącej 10 mg/dobę, w przeliczeniu na mg/m²), nie wykazały negatywnego wpływu na płodność.⁴

Należy jednak zauważyć, że w opublikowanych badaniach, w których samce szczurów otrzymywały benzenosulfonian amlodypiny (inna sól amlodypiny) przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u człowieka (na podstawie mg/kg), stwierdzono istotne zmiany hormonalne i fizjologiczne, w tym:

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH)
• Obniżony poziom testosteronu
• Zmniejszona gęstość nasienia
• Zredukowana liczba dojrzałych plemników
• Zmniejszona liczba komórek Sertoliego

Te obserwacje sugerują, że w pewnych warunkach amlodypina może wpływać na parametry reprodukcyjne u samców.⁵

Dane przedkliniczne dotyczące bisoprololu

Bisoprolol fumaran, druga substancja czynna produktu Alotendin, również został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym. Dane uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka.⁶

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach toksyczności reprodukcyjnej bisoprolol nie wykazywał negatywnego wpływu na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne zwierząt doświadczalnych.⁷

Jednakże, jako lek z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol wykazywał pewien toksyczny wpływ na organizm samicy oraz na zarodek/płód. Obserwowano następujące efekty:

• Zmniejszone przyjmowanie pokarmu przez samice
• Niedostateczny przyrost masy ciała samic
• Częstsze występowanie resorpcji zarodków
• Mniejsza masa ciała potomstwa
• Opóźnienie rozwoju fizycznego potomstwa

Istotnym jest, że pomimo obserwowanych efektów toksycznych, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego (nie powodował wad rozwojowych).⁸

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego

Podsumowując przedkliniczne dane bezpieczeństwa leku Alotendin, należy stwierdzić, że obie substancje czynne – amlodypina i bisoprolol – zostały dobrze scharakteryzowane w badaniach przedklinicznych. Istotne obserwacje dotyczą głównie efektów występujących przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Badania nie wykazały potencjału karcynogennego ani mutagennego, a obserwowane efekty toksyczności reprodukcyjnej występowały przy wysokich dawkach. Co ważne, żadna z substancji nie wykazała działania teratogennego.

Dane przedkliniczne stanowią istotne uzupełnienie wiedzy klinicznej i pozwalają na lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa produktu Alotendin w terapii nadciśnienia tętniczego i innych wskazań kardiologicznych.⁹