Właściwości farmakokinetyczne izotretynoiny

Izotretynoina, substancja czynna produktu leczniczego Aknenormin, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów, jakim podlega izotretynoina w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Absorpcja izotretynoiny z przewodu pokarmowego charakteryzuje się zmiennością i liniową zależnością w zakresie dawek terapeutycznych. Dokładna biodostępność substancji nie została określona, ponieważ izotretynoina nie występuje w postaci dożylnej przeznaczonej do stosowania u ludzi. Na podstawie ekstrapolacji wyników badań na psach można jednak przypuszczać, że biodostępność ogólnoustrojowa jest niewielka i zmienna. Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest obecność pokarmu – biodostępność izotretynoiny podawanej z posiłkiem jest dwukrotnie większa w porównaniu do podania na czczo.²

Dystrybucja

Po wchłonięciu izotretynoina w bardzo wysokim stopniu (99,9%) wiąże się z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami. Dokładna objętość dystrybucji u człowieka nie została określona z powodu braku dostępności postaci dożylnej izotretynoiny. Ograniczone dane dotyczące dystrybucji tkankowej wskazują, że stężenie leku w naskórku jest o połowę niższe niż w surowicy krwi. Ze względu na słabą penetrację do erytrocytów, stężenie izotretynoiny w osoczu jest około 1,7 razy wyższe niż we krwi pełnej.³

Metabolizm

Po doustnym podaniu izotretynoiny, w osoczu krwi wykrywane są trzy główne metabolity:

• 4-oksoizotretynoina – główny metabolit, którego stężenie w osoczu w stanie równowagi jest 2,5-krotnie wyższe niż stężenie izotretynoiny; wykazuje istotną aktywność biologiczną (zmniejsza wydzielanie łoju bez wpływu na stężenie izotretynoiny i tretynoiny w osoczu)⁴
• Tretynoina (kwas all-trans-retinowy) – podlega wzajemnemu odwracalnemu przekształcaniu z izotretynoiną⁵
• 4-oksotretynoina – również wykazuje aktywność biologiczną w testach in vitro⁶

Do mniej znaczących metabolitów należą glukuroniany. Szacuje się, że około 20-30% dawki izotretynoiny ulega izomeryzacji. Istotną rolę w farmakokinetyce izotretynoiny u ludzi odgrywa prawdopodobnie krążenie jelitowo-wątrobowe.⁷

Badania metabolizmu in vitro wykazały, że w przemianach izotretynoiny do 4-oksoizotretynoiny i tretynoiny uczestniczy wiele izoenzymów układu cytochromu P450, przy czym żaden z nich nie pełni dominującej roli. Warto podkreślić, że izotretynoina i jej metabolity nie wywierają istotnego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450.⁸

Eliminacja (wydalanie)

Po doustnym podaniu izotretynoiny znakowanej izotopem promieniotwórczym stwierdzono, że podobne ilości dawki są wydalane z moczem i kałem. Okres półtrwania niezmienionej izotretynoiny w końcowej fazie eliminacji u pacjentów z trądzikiem wynosi średnio 19 godzin. Dla głównego metabolitu – 4-oksoizotretynoiny – okres ten jest dłuższy i wynosi średnio 29 godzin.⁹

Należy zauważyć, że izotretynoina jest retynoidem występującym fizjologicznie w organizmie. Po zakończeniu terapii, w ciągu dwóch tygodni, stężenia retynoidów wracają do wartości fizjologicznych.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Ze względu na to, że stosowanie izotretynoiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane, dostępne dane farmakokinetyczne dla tej grupy pacjentów są ograniczone. Natomiast w przypadku niewydolności nerek nie obserwuje się istotnego zmniejszenia klirensu osoczowego izotretynoiny ani jej głównego metabolitu 4-oksoizotretynoiny.¹¹