Właściwości farmakokinetyczne leku AKIS

AKIS to produkt leczniczy zawierający jako substancję czynną diklofenak sodowy, dostępny w trzech stężeniach: 25 mg/ml, 50 mg/ml oraz 75 mg/ml w postaci roztworu do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce. Lek ma postać klarownego do lekko bursztynowego, przezroczystego roztworu przeznaczonego do podania drogą iniekcji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego preparatu.¹

Wchłanianie

Podanie domięśniowe

Po domięśniowym podaniu AKIS w stężeniu 75 mg/ml, wchłanianie diklofenaku przebiega szybko. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 2,603 ± 0,959 µg/ml (co odpowiada około 8 µmol/l) i jest osiągane po 34 minutach od podania. Obszar pod krzywą stężenia (AUCo-t) dla tej drogi podania wynosi 250,07 ± 46,89 µg/ml·min. W badaniach porównawczych z produktem referencyjnym Voltarol (75 mg/3 ml) mediana maksymalnego stężenia w osoczu wynosiła 2,242 ± 0,566 µg/ml i była osiągana po 27 minutach, przy wartości AUCo-t równej 246,70 ± 39,74 µg/ml·min.²

Należy podkreślić, że AUC po podaniu domięśniowym jest w przybliżeniu ponad dwukrotnie większa w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego, co wynika z ominięcia efektu pierwszego przejścia.³

Podanie podskórne

Wchłanianie diklofenaku po podaniu podskórnym produktu AKIS w dawce 75 mg/ml również przebiega szybko. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiąga wartość 2,138 ± 0,646 µg/ml (około 8 µmol/l) po 40 minutach od podania. Obszar pod krzywą stężenia AUCo-t dla tej drogi podania wynosi 261,94 ± 53,29 µg/ml·min. Parametry te zostały określone w badaniach porównawczych z produktem Voltarol podawanym domięśniowo, gdzie Cmax wynosiło 2,242 ± 0,566 µg/ml (osiągane po 27 minutach), a AUCo-t wynosiło 246,70 ± 39,74 µg/ml·min.⁴

Badania wykazały, że AUC i Cmax po podaniu podskórnym dawki 75 mg AKIS były biorównoważne z domięśniowo podaną dawką 75 mg/3 ml Voltarolu. Podobnie jak w przypadku podania domięśniowego, AUC po podaniu podskórnym jest w przybliżeniu ponad dwa razy większa w porównaniu do podania doustnego lub doodbytniczego ze względu na ominięcie metabolizmu pierwszego przejścia.⁵

W badaniach dowiedziono liniowość dawki względem AUC i Cmax przy podaniu podskórnym diklofenaku. Jednocześnie zaobserwowano brak liniowej zależności pomiędzy Cmax a dawką, co odzwierciedlają wartości średnie Cmax: 1090 ng/ml, 1648,9 ng/ml i 1851,1 ng/ml odpowiednio po dawkach AKIS 25 mg, 50 mg i 75 mg.⁶

Podanie dożylne w bolusie

Wchłanianie diklofenaku po podaniu dożylnym w bolusie preparatu AKIS w dawce 75 mg/ml następuje natychmiastowo. Mediana maksymalnego stężenia w osoczu osiąga wartość około 16,505 ± 2,829 µg/ml w ciągu zaledwie 3 minut od podania. W porównawczych badaniach farmakokinetycznych, w których stężenie diklofenaku w osoczu mierzono do 8 godzin po podaniu, AKIS 75 mg/ml podawany jako dożylny bolus okazał się być biorównoważny z produktem Voltarol 75 mg/3 ml podawanym jako 30-minutowa infuzja dożylna (100 ml) pod względem ekspozycji ogólnoustrojowej. Wartości AUC0-t wynosiły odpowiednio 5193,46 ± 1285 ng/ml·h dla AKIS i 4584,13 ± 1014,20 ng/ml·h dla Voltarolu.⁷

Należy zaznaczyć, że przy podaniu AKIS w bolusie dożylnym obserwowano znacznie większą szybkość wchłaniania w porównaniu do wlewu Voltarolu, gdzie Cmax wynosiło 6,177 ± 1,051 μg/ml. Ponadto, stężenie diklofenaku w osoczu (Cmax) po podaniu AKIS w dożylnym bolusie okazało się porównywalne do opisanego w literaturze podobnego roztworu zawierającego diklofenak sodu i hydroksylo-propylo-ß-cyklodekstryny do wstrzykiwań (Dyloject® 75 mg/2 ml, Javelin Pharm. Ltd., Wielka Brytania) podawanym tą samą drogą, gdzie Cmax wynosiło 15,147 ± 2,829 μg/ml.⁸

Podobnie jak w przypadku innych dróg parenteralnych, AUC diklofenaku po podaniu dożylnym w bolusie jest około dwa razy większa w porównaniu do podawania doustnego lub doodbytniczego, co wynika z ominięcia metabolizmu pierwszego przejścia.⁹

Dystrybucja

Diklofenak charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – aż 99,7% substancji czynnej wiąże się z białkami, głównie z albuminami (99,4%). Ta charakterystyka znacząco wpływa na biodostępność leku i jego dystrybucję w organizmie.¹⁰

Istotną cechą farmakokinetyki diklofenaku jest zdolność do przenikania do płynu maziowego, co ma szczególne znaczenie w leczeniu chorób zapalnych stawów. Maksymalne stężenie w płynie maziowym występuje po 2 do 4 godzin od osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu krwi. Okres półtrwania w fazie eliminacji z płynu maziowego jest dłuższy niż z osocza i wynosi od 3 do 6 godzin.¹¹

Warto podkreślić, że już po 2 godzinach od osiągnięcia wartości maksymalnych w osoczu, stężenie diklofenaku w płynie maziowym przekracza jego stężenie w osoczu krwi. Ten stan utrzymuje się przez maksymalnie 12 godzin, co uzasadnia skuteczność terapeutyczną diklofenaku w leczeniu chorób stawów.¹²

Metabolizm

Metabolizm diklofenaku przebiega wielokierunkowo i obejmuje dwa główne szlaki:¹³

• Częściową glukuronidację niezmienionej cząsteczki diklofenaku
• Pojedynczą lub wielokrotną hydroksylację i metoksylację, w wyniku których powstaje kilka pochodnych fenolowych

Większość powstałych pochodnych fenolowych ulega dalszej biotransformacji i zostaje przekształcona do postaci koniugatów glukuronidowych. Szczególnie istotny pod względem klinicznym jest fakt, że dwie pochodne fenolowe zachowują aktywność biologiczną, choć jest ona znacznie mniejsza niż w przypadku cząsteczki macierzystej diklofenaku.¹⁴

Eliminacja

Całkowity klirens układowy diklofenaku w osoczu wynosi 263 ± 56 ml/min (średnia wartość ± SD). Końcowy okres półtrwania w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi 1-2 godziny. Podobnie krótki okres półtrwania w osoczu, wynoszący 1-3 godziny, mają również cztery z pochodnych diklofenaku, w tym dwie aktywne biologicznie.¹⁵

Główną drogą eliminacji diklofenaku jest wydalanie nerkowe – około 60% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci:¹⁶

• Koniugatów glukuronidowych
• Niezmienionych cząsteczek diklofenaku (mniej niż 1% podanej dawki)
• Metabolitów, z których większość jest przekształcana do koniugatów glukuronowych

Pozostała część dawki (około 40%) ulega wydaleniu w postaci metabolitów z żółcią, a następnie z kałem.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano istotnych różnic zależnych od wieku w zakresie wchłaniania, metabolizmu czy wydalania diklofenaku. Oznacza to, że farmakokinetyka diklofenaku u osób starszych nie różni się znacząco od farmakokinetyki u osób młodszych, co nie wymaga modyfikacji dawkowania wyłącznie ze względu na zaawansowany wiek.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania kinetyki pojedynczej dawki diklofenaku u pacjentów z niewydolnością nerek, przy zastosowaniu typowego schematu dawkowania, nie wykazały kumulacji niezmienionej substancji czynnej. Jednakże, w przypadku pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) stężenie hydroksypochodnych diklofenaku w osoczu obliczone w stanie równowagi dynamicznej jest około 4-krotnie większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Pomimo zwiększonego stężenia hydroksypochodnych w osoczu, metabolity te są ostatecznie wydalane z żółcią, co zmniejsza ryzyko kumulacji toksycznej w organizmie.²⁰

Pacjenci z chorobą wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, kinetyka i metabolizm diklofenaku pozostają niezmienione w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Badania wykazały, że u pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby lub wyrównaną marskością wątroby procesy farmakokinetyczne diklofenaku przebiegają tak samo jak u osób zdrowych. Oznacza to, że w przypadku tych schorzeń wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania diklofenaku.²¹