Właściwości farmakodynamiczne agomelatyny – charakterystyka ogólna

Agomelatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki, sklasyfikowana jako inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX22). Substancja ta wykazuje unikatowy mechanizm działania na tle innych leków przeciwdepresyjnych, co przekłada się na jej szczególne właściwości farmakodynamiczne i efektywność kliniczną u pacjentów z dużymi epizodami depresyjnymi.¹

Mechanizm działania agomelatyny

Mechanizm działania agomelatyny opiera się na dwóch głównych komponentach farmakodynamicznych. Substancja ta jest agonistą receptorów melatonergicznych (MT1 i MT2) oraz antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2C. Badania farmakologiczne wykazały, że agomelatyna nie wpływa na wychwyt monoamin i nie posiada powinowactwa do wielu innych receptorów, w tym: α- i β-adrenergicznych, histaminergicznych, cholinergicznych, dopaminergicznych ani benzodiazepinowych.²

Wpływ na rytm okołodobowy

Szczególną cechą agomelatyny jest jej wpływ na rytm okołodobowy organizmu. W modelach zwierzęcych z zaburzonym rytmem dobowym wykazano, że agomelatyna efektywnie przywraca prawidłowy rytm okołodobowy. Ta właściwość ma istotne znaczenie w kontekście zaburzeń depresyjnych, w których często obserwuje się zaburzenia rytmu snu i czuwania.³

Wpływ na przekaźnictwo neuroprzekaźnikowe

Agomelatyna selektywnie zwiększa uwalnianie noradrenaliny i dopaminy, szczególnie w obrębie kory czołowej, co jest istotne z perspektywy mechanizmu przeciwdepresyjnego. Co ważne, substancja ta nie wpływa na zewnątrzkomórkowe stężenia serotoniny, co różni ją od klasycznych leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI (selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny) i SNRI (inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny).⁴

Działanie farmakodynamiczne

Właściwości przeciwdepresyjne agomelatyny zostały potwierdzone w różnych modelach zwierzęcych stosowanych do oceny efektywności leków przeciwdepresyjnych. Wykazano działanie przeciwdepresyjne w testach takich jak wyuczony test bezradności, test rozpaczy oraz model przewlekłego umiarkowanego stresu. Ponadto, substancja wykazuje skuteczność w modelach desynchronizacji rytmu okołodobowego oraz w modelach związanych ze stresem i lękiem.⁵

Wpływ na parametry fizjologiczne u ludzi

U ludzi agomelatyna wykazuje właściwości pozytywnego przesunięcia faz, co przejawia się poprzez:⁶

• Przyspieszoną fazę snu
• Spadek temperatury ciała
• Rozpoczęcie działania melatoniny

Te efekty fizjologiczne są zgodne z mechanizmem działania agomelatyny jako agonisty receptorów melatonergicznych i przyczyniają się do normalizacji rytmu okołodobowego, często zaburzonego u pacjentów z depresją.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania agomelatyny w leczeniu dużych epizodów depresyjnych zostały potwierdzone w obszernym programie badań klinicznych, obejmującym 7900 pacjentów.⁷

Badania krótkoterminowe z kontrolą placebo

Przeprowadzono dziesięć krótkoterminowych badań klinicznych kontrolowanych placebo, z wykorzystaniem stałej i/lub zwiększanej dawki agomelatyny, oceniających jej skuteczność w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego u dorosłych. Znaczącą skuteczność agomelatyny w dawkach 25-50 mg wykazano w 6 z 10 badań po okresie leczenia trwającym ponad 6 lub 8 tygodni.⁸

Głównym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana punktacji w skali HAM-D-17 (Hamilton Depression Rating Scale) w porównaniu do wartości wyjściowych. W dwóch badaniach nie udało się wykazać różnic między agomelatyną a placebo, mimo użycia paroksetyny lub fluoksetyny jako aktywnej kontroli potwierdzającej czułość badania. Należy podkreślić, że agomelatyna nie była bezpośrednio porównywana z tymi substancjami, gdyż zostały one dodane wyłącznie w celu zapewnienia czułości badań.⁹

W dwóch innych badaniach również nie było możliwe wyciągnięcie jednoznacznych wniosków ze względu na brak różnic między aktywnymi grupami kontrolnymi (paroksetyna, fluoksetyna) a placebo. W tych przypadkach istotne jest, że protokół badania nie przewidywał możliwości zwiększania dawki początkowej żadnego z badanych leków, nawet przy niewystarczającej odpowiedzi terapeutycznej.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z cięższą depresją

Szczególnie istotna jest obserwacja, że agomelatyna wykazuje skuteczność u pacjentów z cięższą postacią depresji (wyjściowy wynik w skali HAM-D ≥25) we wszystkich badaniach kontrolowanych placebo lub z aktywną kontrolą. W tej populacji wskaźniki odpowiedzi na leczenie agomelatyną były statystycznie istotnie wyższe w porównaniu do placebo.¹¹

Porównanie z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

W sześciu z siedmiu badań porównawczych w zróżnicowanych populacjach dorosłych pacjentów z depresją wykazano większą skuteczność (2 badania) lub nie mniejszą skuteczność (4 badania) agomelatyny w porównaniu do leków z grup SSRI i SNRI, takich jak sertralina, escytalopram, fluoksetyna, wenlafaksyna czy duloksetyna. Ocena działania przeciwdepresyjnego opierała się głównie na punktacji w skali HAM-D-17, wykorzystywanej jako pierwszorzędowy lub drugorzędowy punkt końcowy.¹²

Utrzymywanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Długoterminowa skuteczność przeciwdepresyjna agomelatyny została potwierdzona w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie agomelatyną (25-50 mg raz na dobę) przez okres 8-10 tygodni w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, zostali losowo przydzieleni do grupy kontynuującej leczenie agomelatyną (25-50 mg raz na dobę) lub do grupy otrzymującej placebo przez następne 6 miesięcy.¹³

Wyniki wykazały statystycznie istotną przewagę agomelatyny nad placebo (p=0,0001) w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego, jakim było zapobieganie nawrotom depresji, mierzone czasem do wystąpienia nawrotu. Częstość nawrotów w 6-miesięcznym okresie obserwacji prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 22% w grupie agomelatyny i 47% w grupie placebo, co potwierdza skuteczność długoterminowej terapii agomelatyną.¹⁴

Wpływ na sen i funkcje poznawcze

Agomelatyna wykazuje korzystny profil działania w zakresie parametrów snu i funkcji poznawczych. U zdrowych ochotników nie zaburza czuwania w ciągu dnia ani pamięci, co jest istotną zaletą w porównaniu do wielu innych leków przeciwdepresyjnych.¹⁵

Wpływ na parametry snu

U pacjentów z depresją leczenie agomelatyną w dawce 25 mg powoduje:¹⁶

• Wydłużenie snu wolnofalowego (głębokiego snu)
• Brak modyfikacji czasu trwania fazy REM (Rapid Eye Movement)
• Brak opóźnienia wystąpienia fazy REM
• Skrócenie czasu zapadania w sen
• Skrócenie czasu do zmniejszenia częstości akcji serca

W ocenie subiektywnej pacjentów, już od pierwszego tygodnia leczenia zaobserwowano znaczną poprawę czasu zasypiania oraz jakości snu, przy czym nie towarzyszyły temu zaburzenia sprawności w ciągu dnia. Ta właściwość odróżnia agomelatynę od wielu innych leków przeciwdepresyjnych, które często powodują senność dzienną i zaburzenia funkcji poznawczych.¹⁷

Wpływ na funkcje seksualne

Istotną zaletą agomelatyny w porównaniu do innych leków przeciwdepresyjnych jest jej minimalny wpływ na funkcje seksualne. W specyficznym badaniu porównawczym dotyczącym zaburzeń funkcji seksualnych u pacjentów z depresją wychodzących z choroby, u stosujących agomelatynę zaobserwowano tendencję (statystycznie nieistotną) do mniejszej liczby zaburzeń funkcji seksualnych niż u osób leczonych wenlafaksyną. Oceny dokonano przy użyciu skali Sex Effects Scale (SEXFX), ze szczególnym uwzględnieniem zdolności osiągania podniecenia lub orgazmu.¹⁸

Zbiorcza analiza badań wykorzystująca skalę Arizona Sexual Experience Scale (ASEX) potwierdziła, że stosowaniu agomelatyny nie towarzyszą zaburzenia funkcji seksualnych. Dodatkowo, u zdrowych ochotników agomelatyna pozwalała zachować prawidłowe funkcje seksualne w przeciwieństwie do paroksetyny, która powodowała zaburzenia w tym zakresie.¹⁹

Bezpieczeństwo krążeniowe i potencjał uzależniający

Wpływ na układ krążenia

W badaniach klinicznych wykazano neutralny wpływ agomelatyny na parametry układu krążenia, takie jak częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi. Jest to istotna zaleta, szczególnie w porównaniu do niektórych innych leków przeciwdepresyjnych, które mogą powodować zmiany tych parametrów.²⁰

Objawy odstawienia i potencjał uzależniający

W badaniu zaprojektowanym specjalnie do oceny objawów odstawienia przy użyciu listy kontrolnej Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) u pacjentów z depresją wychodzących z choroby wykazano, że nagłe zaprzestanie leczenia agomelatyną nie indukowało zespołu odstawienia. Ta właściwość stanowi przewagę nad wieloma innymi lekami przeciwdepresyjnymi, przy których odstawienie często wiąże się z wystąpieniem nieprzyjemnych objawów.²¹

Ponadto, badania u zdrowych ochotników z wykorzystaniem specyficznej wizualnej skali analogowej oraz 49-punktowej listy kontrolnej Addiction Research Center Inventory (ARCI) wykazały, że agomelatyna nie ma potencjału uzależniającego.²²

Skuteczność w populacjach specjalnych

Skuteczność u osób w podeszłym wieku

Przeprowadzono dedykowane 8-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem agomelatyny w dawce 25-50 mg/dobę u pacjentów w podeszłym wieku z depresją (≥65 lat, N=222, w tym 151 osób przyjmujących agomelatynę). Wyniki wykazały statystycznie istotną różnicę wynoszącą 2,67 punktów w skali HAM-D na korzyść agomelatyny w porównaniu do placebo (główny punkt końcowy). Analiza odsetka osób reagujących na leczenie również potwierdziła przewagę agomelatyny w tej grupie wiekowej.²³

Warto jednak zaznaczyć, że u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat, N=69, w tym 48 osób przyjmujących agomelatynę) nie obserwowano poprawy. Tolerancja agomelatyny u osób w podeszłym wieku była porównywalna do tej obserwowanej u młodszych osób dorosłych.²⁴

Skuteczność u pacjentów nieodpowiadających na inne leki przeciwdepresyjne

Przeprowadzono 3-tygodniowe badanie z wykorzystaniem specyficznej grupy kontrolnej u pacjentów z ciężkimi epizodami depresyjnymi, u których wcześniejsze leczenie paroksetyną (SSRI) lub wenlafaksyną (SNRI) było nieskuteczne. Po zmianie dotychczasowego leku przeciwdepresyjnego na agomelatynę obserwowano objawy odstawienia, które występowały zarówno po nagłym przerwaniu terapii SSRI/SNRI, jak i podczas stopniowego zmniejszania dawki.²⁵

Istotne jest, że objawy odstawienia mogą być mylnie interpretowane jako brak wczesnych korzyści ze stosowania agomelatyny. Badanie wykazało również, że odsetek pacjentów, u których wystąpił przynajmniej jeden objaw odstawienia tydzień po zaprzestaniu leczenia SSRI/SNRI, był zależny od sposobu odstawiania poprzedniego leku:²⁶

• 56,1% w grupie o długim okresie zmniejszania dawki (stopniowe odstawianie przez 2 tygodnie)
• 62,6% w grupie o krótkim okresie zmniejszania dawki (stopniowe odstawianie przez 1 tydzień)
• 79,8% w grupie, u której dokonano nagłej substytucji (nagłe przerwanie stosowania leku)

Wyniki te wskazują, że przy zmianie terapii z SSRI/SNRI na agomelatynę preferowane jest stopniowe, a nie nagłe odstawianie poprzedniego leku przeciwdepresyjnego.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Obecnie Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego agomelatynę w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu dużych epizodów depresyjnych. Oznacza to, że lek nie jest obecnie wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.²⁷