Właściwości farmakokinetyczne agomelatyny

Agomelatyna wykazuje złożony profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne leku Agomelatine Adamed w dawce 25 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Agomelatyna charakteryzuje się szybkim i wydajnym procesem wchłaniania po podaniu doustnym, osiągając poziom absorpcji wynoszący co najmniej 80%. Mimo wysokiego stopnia wchłaniania, całkowita dostępność biologiczna substancji jest niska i nie przekracza 5% dawki terapeutycznej podanej doustnie. Istotną cechą jest znaczna zmienność międzyosobnicza w zakresie biodostępności leku.²

Na dostępność biologiczną agomelatyny wpływają następujące czynniki:

• Płeć – u kobiet obserwuje się zwiększoną biodostępność w porównaniu do mężczyzn
• Doustne środki antykoncepcyjne – zwiększają biodostępność agomelatyny
• Palenie tytoniu – zmniejsza biodostępność substancji czynnej

³

Maksymalne stężenie agomelatyny w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w przedziale czasowym od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. W zakresie dawek terapeutycznych ekspozycja ogólnoustrojowa na agomelatynę zwiększa się proporcjonalnie do dawki, natomiast po większych dawkach obserwuje się efekt nasycenia pierwszego przejścia.⁴

Obecność pokarmu (zarówno standardowy posiłek, jak i posiłek bogatotłuszczowy) nie wpływa na biodostępność ani szybkość wchłaniania agomelatyny. Należy jednak zauważyć, że po posiłku bogatotłuszczowym występuje zwiększona zmienność parametrów farmakokinetycznych.⁵

Dystrybucja

Agomelatyna po wchłonięciu do krążenia charakteryzuje się objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym wynoszącą około 35 litrów. Lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – aż 95% substancji występuje w formie związanej, niezależnie od stężenia leku. Na stopień wiązania z białkami nie wpływa wiek pacjenta ani zaburzenia czynności nerek.⁶

Warto odnotować, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotną zmianę w zakresie dystrybucji leku – wielkość wolnej frakcji agomelatyny (niezwiązanej z białkami) jest u nich podwojona w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby.⁷

Metabolizm

Po podaniu doustnym agomelatyna podlega szybkiemu procesowi metabolizmu, który zachodzi głównie w wątrobie. Główną rolę w biotransformacji agomelatyny odgrywa izoenzym CYP1A2 cytochromu P450. W mniejszym stopniu w metabolizmie leku uczestniczą również izoenzymy CYP2C9 i CYP2C19.⁸

W wyniku metabolizmu powstają głównie hydroksylowane i demetylowe pochodne agomelatyny, które są farmakologicznie nieaktywne. Metabolity te ulegają szybkiemu procesowi sprzęgania, a następnie zostają wydalane z moczem.⁹

Eliminacja

Agomelatyna charakteryzuje się szybką eliminacją z organizmu. Średni okres półtrwania (t₁/₂) w osoczu wynosi od 1 do 2 godzin. Klirens leku jest wysoki – około 1100 ml/min – i zachodzi głównie na drodze metabolicznej.¹⁰

Wydalanie agomelatyny i jej metabolitów odbywa się przede wszystkim przez nerki, przy czym 80% dawki jest eliminowane z moczem w postaci metabolitów. Ilość niezmienionej substancji czynnej w moczu jest pomijalna. Istotne jest również, że wielokrotne podawanie agomelatyny nie wpływa na zmianę parametrów farmakokinetycznych.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którym podano pojedynczą dawkę 25 mg agomelatyny (badanie na grupie 8 osób), nie zaobserwowano istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych leku. Niemniej jednak, ze względu na ograniczone dane kliniczne dotyczące pacjentów z ciężkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, zalecana jest ostrożność podczas stosowania agomelatyny w tych grupach chorych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono specjalne badanie z udziałem pacjentów z marskością wątroby, cierpiących na przewlekłe łagodne (typ A według klasyfikacji Child-Pugh) lub umiarkowane (typ B według klasyfikacji Child-Pugh) zaburzenia czynności wątroby. Ekspozycja na agomelatynę w dawce 25 mg była u tych pacjentów znacząco zwiększona w porównaniu do dobranych grup kontrolnych osób zdrowych. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami wątroby ekspozycja była 70-krotnie wyższa, a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami – aż 140 razy wyższa.¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka agomelatyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) wykazuje istotne różnice w porównaniu do młodszych osób. W badaniach u starszych pacjentów stwierdzono, że po podaniu dawki 25 mg mediana wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) była około 4 razy większa, a mediana Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) – około 13 razy większa u osób w wieku ≥75 lat w porównaniu do pacjentów poniżej 75. roku życia.¹⁴

Należy zaznaczyć, że liczba pacjentów otrzymujących większą dawkę (50 mg) była zbyt mała, aby wyciągnąć wiarygodne wnioski dotyczące farmakokinetyki w tej grupie dawkowania. Mimo obserwowanych różnic farmakokinetycznych, nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

Grupy etniczne

Obecnie brak jest danych naukowych dotyczących wpływu przynależności etnicznej na parametry farmakokinetyczne agomelatyny.¹⁶

Zestawienie kluczowych parametrów farmakokinetycznych agomelatyny