Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Aethoxysklerol 3%

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Aethoxysklerol 3% (zawierającego lauromakrogol 400) dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tego leku, obejmując dane dotyczące toksyczności ostrej, badań farmakologicznych, toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału mutagennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i działania farmakologiczne

W badaniach na zwierzętach Aethoxysklerol wykazał stosunkowo niską toksyczność ostrą. Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania ujawniły istotne działania na układ sercowo-naczyniowy, w tym ujemny chronotropizm (zmniejszenie częstości akcji serca), inotropizm (zmniejszenie siły skurczu mięśnia sercowego) oraz dromotropizm (spowolnienie przewodnictwa), którym towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, zaobserwowano dodatkowe działania sprzyjające wystąpieniu arytmii przy jednoczesnym podaniu innych środków do znieczulenia miejscowego.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Wielokrotne podawanie produktu leczniczego Aethoxysklerol wywoływało charakterystyczne zmiany narządowe u badanych gatunków zwierząt. U wszystkich badanych gatunków obserwowano zmiany histologiczne w jelitach, nadnerczach i wątrobie. U królików dodatkowo stwierdzono zmiany w nerkach.³

Lauromakrogol 400 – substancja czynna Aethoxysklerolu – powodował krwiomocz u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U samców szczurów po 7-dniowym codziennym podawaniu leku w dawce 4 mg/kg masy ciała/dobę lub wyższej zaobserwowano zwiększenie masy wątroby. Przy dawkach wynoszących 14 mg/kg/dobę i wyższych odnotowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych: AlAT/GPT (aminotransferaza alaninowa) oraz AspAT/GOT (aminotransferaza asparaginianowa).⁴

Potencjał mutagenny

Lauromakrogol 400 został poddany szerokiemu zakresowi badań mutagenności zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Prawie wszystkie przeprowadzone testy dały wyniki ujemne, wskazując na brak potencjału mutagennego. Wyjątkiem był jeden test in vitro, w którym lauromakrogol 400 prowadził do poliploidalności komórek ssaków (zwiększonej liczby kompletnych zestawów chromosomów). Jednakże eksperci oceniający wyniki badań nie przewidują znaczącego klinicznego potencjału genotoksycznego produktu leczniczego, pod warunkiem stosowania go zgodnie z zaleceniami.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej lauromakrogolu 400 dostarczyły następujących danych:

• Codzienne podawanie dożylne przez kilka tygodni lub w trakcie organogenezy nie wpływało na płodność samców ani samic szczurów⁶
• Nie wykazano działania teratogennego (powodującego wady wrodzone) u szczurów i królików⁷
• Zaobserwowano działania embriotoksyczne i fetotoksyczne (zwiększona śmiertelność zarodków/płodów, zmniejszona masa ciała płodów) w zakresie dawek, które były toksyczne dla matki⁸
• Przy podawaniu ograniczonym do czterech kolejnych dni w trakcie organogenezy u królików nie obserwowano działania toksycznego dla matki ani działań embriotoksycznych/fetotoksycznych⁹
• Rozwój około- i pourodzeniowy, zachowanie i rozrodczość szczurów, których matki otrzymywały dożylnie lauromakrogol 400 co drugi dzień w późnym stadium ciąży i w trakcie karmienia, nie były zaburzone¹⁰

Istotną obserwacją jest fakt, że lauromakrogol 400 przenika przez barierę łożyskową u szczurów, co może mieć znaczenie przy ocenie ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży.¹¹