Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące tapentadolu, substancji czynnej zawartej w leku Adoben, obejmują szereg badań genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na funkcje reprodukcyjne. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tapentadolu w kontekście jego stosowania klinicznego.¹

Potencjał genotoksyczny

Przeprowadzone badania genotoksyczności tapentadolu wykazały, że substancja ta nie wywiera działania genotoksycznego w teście Amesa u bakterii. Jest to podstawowy test przesiewowy służący do wykrywania potencjalnych mutacji genowych.² W przypadku testu aberracji chromosomowych in vitro początkowo uzyskano niejednoznaczne wyniki, jednak po powtórzeniu badania wyniki były zdecydowanie negatywne, co wyklucza potencjał wywoływania uszkodzeń chromosomowych w warunkach laboratoryjnych.³

Szczególnie istotne są wyniki badań genotoksyczności przeprowadzonych in vivo. Tapentadol nie wykazał działania genotoksycznego w dwóch kluczowych testach: aberracji chromosomowej oraz nieplanowanej syntezy DNA. Badania te przeprowadzono przy dawkowaniu sięgającym maksymalnych dawek tolerowanych przez organizmy modelowe, co potwierdza brak potencjału genotoksycznego w warunkach fizjologicznych.⁴

Potencjał rakotwórczy

Długoterminowe badania przeprowadzone na modelach zwierzęcych nie wykazały potencjalnego ryzyka działania rakotwórczego tapentadolu u ludzi. Jest to kluczowa informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Wpływ na płodność i rozwój embrionalny

Badania na szczurach wykazały, że tapentadol nie miał bezpośredniego wpływu na płodność zarówno osobników męskich, jak i żeńskich. Jednakże zaobserwowano, że po podaniu dużych dawek tapentadolu występowało zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy. Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony – nie ustalono czy efekt ten był związany z samcami czy samicami.⁶

Istotne jest, że badania nie wykazały wpływu teratogennego (powodującego wady rozwojowe) tapentadolu zarówno u szczurów, jak i królików po podaniu dożylnym i podskórnym.⁷ Jednak w przypadku podawania dawek o nasilonym działaniu farmakodynamicznym (dawek większych niż terapeutyczne) obserwowano opóźnienie rozwoju i działanie embriotoksyczne. Efekty te objawiały się przede wszystkim w obrębie ośrodkowego układu nerwowego i były związane z aktywnością receptora opioidowego μ.⁸

Po podaniu dożylnym tapentadolu u szczurów stwierdzono zmniejszenie stopnia przeżywalności w macicy, co wskazuje na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się płodu przy ekspozycji na wysokie dawki leku.⁹

Wpływ na potomstwo

Badania na szczurach wykazały, że tapentadol może mieć wpływ na przeżywalność potomstwa. U szczurów tapentadol powodował zwiększenie śmiertelności osesków F1, które były bezpośrednio narażone na działanie leku w okresie od 1 do 4 dnia po urodzeniu. Ekspozycja ta następowała poprzez mleko samic, otrzymujących tapentadol. Co istotne, efekt ten obserwowano już przy dawkach, które nie były toksyczne dla samic.¹⁰

Pomimo zwiększonej śmiertelności osesków, nie stwierdzono wpływu tapentadolu na parametry neurobehawioralne potomstwa, co sugeruje brak długotrwałych efektów neurotoksycznych u osesków, które przeżyły.¹¹

Przenikanie do mleka

Badania na modelach zwierzęcych jednoznacznie wykazały, że tapentadol przenika do mleka samic szczurów. U noworodków szczurzych karmionych przez samice, którym podawano tapentadol, stwierdzono zależną od dawki ekspozycję zarówno na sam tapentadol, jak i jego metabolit – O-glukuronid tapentadolu.¹²

Na podstawie tych badań stwierdzono, że tapentadol przenika do mleka, co ma istotne implikacje kliniczne dotyczące stosowania leku Adoben u kobiet karmiących piersią.¹³