Właściwości farmakokinetyczne leku Adoben

Tapentadol, substancja czynna zawarta w leku Adoben w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne, sposób dawkowania oraz bezpieczeństwo stosowania u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie tapentadolu

Biodostępność bezwzględna tapentadolu po podaniu pojedynczej dawki na czczo wynosi około 32%. Stosunkowo niska biodostępność wynika ze znacznego metabolizmu pierwszego przejścia, któremu podlega substancja czynna. Maksymalne stężenie tapentadolu w surowicy (Cmax) jest osiągane zazwyczaj w przedziale czasowym od 3 do 6 godzin po przyjęciu tabletek o przedłużonym uwalnianiu.²

W zakresie dawek terapeutycznych, parametry farmakokinetyczne tapentadolu wykazują liniowość – wartość pola pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.³

Badania dotyczące wielokrotnego podawania tapentadolu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu dwa razy na dobę (dawki 86 mg i 172 mg) wykazały współczynnik akumulacji wynoszący 1,5 dla substancji macierzystej. Zjawisko to wynika zarówno z przerw między kolejnymi dawkami, jak i obserwowanego okresu półtrwania tapentadolu. Stabilne stężenie tapentadolu w surowicy jest osiągane drugiego dnia prowadzonej terapii.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu nieznacznie wpływa na parametry farmakokinetyczne tapentadolu. Podanie tabletek o przedłużonym uwalnianiu po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu powoduje wzrost wartości AUC o 8% oraz Cmax o 18%. Zmiany te mieszczą się w granicach normalnej zmienności międzyosobniczej parametrów farmakokinetycznych tapentadolu i nie mają znaczenia klinicznego. W związku z tym Adoben w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu może być stosowany zarówno z pokarmem, jak i niezależnie od posiłków.⁵

Dystrybucja tapentadolu

Tapentadol charakteryzuje się znaczną dystrybucją w całym organizmie. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) tapentadolu wynosi 540 ± 98 l. Istotną cechą farmakokinetyczną tapentadolu jest relatywnie niski stopień wiązania z białkami surowicy, wynoszący około 20%, co może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Metabolizm tapentadolu

Tapentadol podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie człowieka – około 97% leku macierzystego jest metabolizowane. Głównym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie tapentadolu z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania glukuronidów.⁷

Po podaniu doustnym około 70% dawki jest wydalane z moczem w postaci sprzężonej, z czego 55% stanowi glukuronid tapentadolu, a 15% – siarczan tapentadolu. Głównym enzymem odpowiedzialnym za proces glukuronidacji jest UDP-glukuronylotransferaza (UGT), szczególnie jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 oraz UGT2B7.⁸

Jedynie 3% przyjętej dawki tapentadolu jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Poza głównym szlakiem metabolicznym, tapentadol ulega także przemianom przy udziale enzymów cytochromu P450:

• Powstaje N-desmetylotapentadol (13%) – w reakcji katalizowanej przez CYP2C9 i CYP2C19
• Powstaje hydroksytapentadol (2%) – w reakcji katalizowanej przez CYP2D6

Wszystkie powstałe metabolity podlegają następnie reakcjom sprzęgania. Warto podkreślić, że metabolizm tapentadolu zachodzący przy udziale układu cytochromu P450 ma mniejsze znaczenie niż proces glukuronidacji.⁹

Istotnym aspektem metabolizmu tapentadolu jest fakt, że żaden z powstałych metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwbólowym leku.¹⁰

Eliminacja tapentadolu

Tapentadol i jego metabolity są wydalane prawie wyłącznie (99%) przez nerki. Klirens całkowity po podaniu dożylnym wynosi 1530 ± 177 ml/min. Końcowy okres półtrwania (t½) tapentadolu po zastosowaniu doustnym wynosi przeciętnie 5-6 godzin.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania kliniczne wykazały, że średnia ekspozycja (AUC) na tapentadol u osób w podeszłym wieku (65-78 lat) jest podobna do ekspozycji u młodych dorosłych (19-43 lat). Jedyna istotna różnica dotyczy maksymalnego stężenia leku w surowicy (Cmax), które jest mniejsze o 16% u osób starszych w porównaniu z grupą młodych dorosłych.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W grupie pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (od prawidłowej do ciężkiego zaburzenia czynności) parametry farmakokinetyczne samego tapentadolu (AUC i Cmax) pozostają na podobnym poziomie. Natomiast ekspozycja na O-glukuronid tapentadolu zwiększa się wraz z pogłębianiem się niewydolności nerek. U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek wartość AUC dla O-glukuronidu tapentadolu wzrasta następująco:

Powyższe wartości odnoszą się do porównania z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zastosowanie tapentadolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powoduje wzrost ekspozycji na lek oraz jego stężenia w surowicy w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. Stosunek parametrów farmakokinetycznych dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby względem osób z prawidłową czynnością wątroby przedstawia się następująco:

Dodatkowo zaobserwowano, że udział powstałego O-glukuronidu tapentadolu maleje wraz z nasileniem zaburzenia czynności wątroby.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Tapentadol jest metabolizowany głównie w reakcjach glukuronidacji, a jedynie niewielka jego część podlega przemianie na drodze utleniania. Reakcja sprzęgania z kwasem glukuronowym stanowi układ enzymatyczny o dużej wydajności i małym powinowactwie, który nie ulega łatwo wysyceniu nawet w warunkach chorobowych. Ponadto stężenia terapeutyczne tapentadolu są znacznie niższe niż stężenia potencjalnie hamujące proces glukuronidacji, co zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji na tym szlaku metabolicznym.¹⁵

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne w celu oceny możliwych interakcji tapentadolu z innymi lekami wpływającymi na proces glukuronidacji:

• Paracetamol – brak istotnego klinicznie wpływu
• Naproksen (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost AUC tapentadolu o 17%
• Kwas acetylosalicylowy – brak istotnego klinicznie wpływu
• Probenecyd (500 mg dwa razy na dobę przez 2 dni) – wzrost AUC tapentadolu o 57%

Pomimo obserwowanych zmian, szczególnie w przypadku probenecydu, ogólny wpływ tych substancji na farmakokinetykę tapentadolu oceniono jako nieistotny klinicznie.¹⁶

Zbadano również możliwy wpływ metoklopramidu i omeprazolu na wchłanianie tapentadolu. Wyniki badań nie wykazały klinicznie istotnego wpływu tych substancji na stężenia tapentadolu w surowicy.¹⁷

W badaniach in vitro nie stwierdzono żadnego potencjału tapentadolu do hamowania lub indukcji enzymów cytochromu P450, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych klinicznie interakcji lekowych za pośrednictwem tego układu enzymatycznego.¹⁸

Niski stopień wiązania tapentadolu z białkami osocza (około 20%) również przyczynia się do zminimalizowania ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych w mechanizmie wypierania z miejsc wiązania z białkami.¹⁹