Właściwości farmakodynamiczne chlorowodorku chinaprylu

Chlorowodorek chinaprylu, aktywny składnik preparatu Accupro, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i posiada kod ATC: C 09 AA 06. Substancja ta stanowi sól chinaprylu w postaci estru etylowego niesulfhydrylowanego inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę, który po przekształceniu do chinaprylatu wykazuje działanie farmakologiczne.¹

Efekt przeciwnadciśnieniowy i działanie hemodynamiczne

Podanie chinaprylu w dawkach terapeutycznych od 10 mg do 40 mg u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym łagodnym do umiarkowanego skutecznie obniża ciśnienie krwi zarówno w pozycji siedzącej, jak i stojącej, przy minimalnym wpływie na częstość rytmu serca. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się w ciągu jednej godziny od podania, osiągając maksimum po około 2-4 godzinach. Należy podkreślić, że dla osiągnięcia pełnego efektu terapeutycznego może być konieczne stosowanie leku przez około dwa tygodnie. Przy zalecanych dawkach efekt hipotensyjny utrzymuje się przez pełne 24 godziny pomiędzy kolejnymi dawkami i pozostaje stabilny podczas długotrwałej terapii.²

Badania hemodynamiczne przeprowadzone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazały, że obniżenie ciśnienia tętniczego wywołane przez chinapryl wiąże się przede wszystkim ze zmniejszeniem oporu naczyń obwodowych oraz oporu naczyń nerkowych. Co istotne, lek nie wywiera znaczącego wpływu lub wywiera minimalny wpływ na inne parametry hemodynamiczne, takie jak częstość rytmu serca, wskaźnik sercowy, przepływ krwi przez nerki, wskaźnik przesączania kłębuszkowego oraz frakcję przesączania.³

Efekt terapeutyczny w różnych grupach pacjentów

Skuteczność terapeutyczna chinaprylu obserwowana jest w różnych grupach pacjentów. Badania kliniczne potwierdziły, że przy stosowaniu tych samych dawek dobowych, efekt terapeutyczny jest porównywalny zarówno u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), jak i u młodszych dorosłych. Co ważne, u pacjentów starszych nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych.⁴

Warto zaznaczyć, że terapia chinaprylem jest skuteczna u pacjentów wszystkich ras, jednakże efekt hipotensyjny może być nieco mniejszy u pacjentów rasy czarnej, którzy stanowią grupę z zazwyczaj niższym stężeniem reniny.⁵

Efekty w niewydolności serca i chorobie wieńcowej

U pacjentów z niewydolnością serca chinapryl wykazuje korzystne działanie hemodynamiczne, powodując zmniejszenie oporu obwodowego, średniego ciśnienia tętniczego, skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego oraz ciśnienia zaklinowania w tętnicy płucnej, przy jednoczesnym zwiększeniu rzutu minutowego serca.⁶

Badania kliniczne potwierdziły również skuteczność chinaprylu w prewencji wtórnej u pacjentów z chorobą wieńcową. W grupie 149 pacjentów po planowych operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych, leczenie chinaprylem w dawce 40 mg na dobę przyczyniło się do zmniejszenia częstości występowania epizodów niedokrwiennych w porównaniu z placebo w rocznym okresie obserwacji.⁷

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca bez nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca, chinapryl wykazuje zdolność do poprawy czynności śródbłonka naczyniowego, co zostało potwierdzone w badaniach zarówno tętnic wieńcowych, jak i ramiennych. Mechanizm tego działania polega głównie na zwiększaniu dostępności tlenku azotu. Jest to istotne odkrycie, ponieważ dysfunkcja śródbłonka jest uznawana za ważny czynnik w patomechanizmie choroby wieńcowej.⁸

Mechanizm działania chinaprylu

Po podaniu doustnym chinapryl ulega szybkiej deestryfikacji do chinaprylatu (kwasu chinaprylu), który stanowi główny metabolit aktywny. W badaniach zarówno u ludzi, jak i na zwierzętach, chinaprylat wykazuje silne działanie hamujące względem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE).⁹

Enzym konwertujący angiotensynę jest peptydylową dipeptydazą, która katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II – substancji o silnych właściwościach obkurczających naczynia, odgrywającej kluczową rolę w kontroli napięcia naczyniowego poprzez różne mechanizmy, w tym pobudzanie wydzielania aldosteronu przez korę nadnerczy.¹⁰

Mechanizm działania chinaprylu opiera się na hamowaniu aktywności zarówno krążącego, jak i tkankowego enzymu konwertującego angiotensynę, co prowadzi do zmniejszenia aktywności naczyniokurczącej oraz redukcji wydzielania aldosteronu. Ponadto, zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego angiotensyny II na wydzielanie reniny skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza (PRA).¹¹

Chinapryl obniża ciśnienie tętnicze również u pacjentów z nadciśnieniem niskoreninowym, co sugeruje, że jego działanie przeciwnadciśnieniowe nie ogranicza się wyłącznie do układu renina-angiotensyna-aldosteron. Warto również zauważyć, że enzym konwertujący angiotensynę jest identyczny z kininazą typu II, enzymem odpowiedzialnym za rozkład bradykininy – silnego peptydu rozszerzającego naczynia. Chociaż potencjalna rola zwiększonego stężenia bradykininy w działaniu terapeutycznym chinaprylu wymaga dalszych badań, może to stanowić dodatkowy mechanizm jego działania hipotensyjnego.¹²

Badania na modelach zwierzęcych wykazały interesującą zależność – przeciwnadciśnieniowe działanie chinaprylu utrzymuje się dłużej niż jego hamujący wpływ na krążący ACE. Natomiast hamowanie ACE w tkankach wykazuje ściślejszy związek z czasem utrzymywania się działania przeciwnadciśnieniowego, co może tłumaczyć długotrwały efekt terapeutyczny tego leku.¹³

Wpływ na metabolizm glukozy

Poza podstawowym działaniem przeciwnadciśnieniowym, chinapryl, podobnie jak inne inhibitory ACE, może zwiększać wrażliwość tkanek na insulinę, co stanowi korzystny efekt metaboliczny, szczególnie istotny u pacjentów z współistniejącą cukrzycą lub zespołem metabolicznym.¹⁴

Badania kliniczne skuteczności

Badania w populacji pediatrycznej

W randomizowanym badaniu klinicznym trwającym 8 tygodni (obejmującym 2 tygodnie podwójnie ślepej próby i 6 tygodni wydłużenia badania) z udziałem 112 dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym lub wysokim prawidłowym ciśnieniem tętniczym, oceniano skuteczność chinaprylu w dawkach docelowych 2,5 mg, 5 mg, 10 mg i 20 mg. Badanie nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego po 2 tygodniach terapii. Natomiast w odniesieniu do ciśnienia skurczowego (drugorzędowy cel skuteczności) w 2. tygodniu stwierdzono statystycznie znamienną, liniową zależność od dawki we wszystkich schematach leczenia, ze znamienną różnicą pomiędzy grupą otrzymującą chinapryl w dawce 20 mg raz na dobę a grupą otrzymującą placebo. Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ chinaprylu na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój w populacji pediatrycznej.¹⁵

Badania dotyczące łącznego stosowania inhibitorów ACE i sartanów

Duże randomizowane badania kliniczne ONTARGET (Ongoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (sartanami).¹⁶

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁷

Wyniki obu tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu takiej terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie, w porównaniu z monoterapią.¹⁸

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne również dla chinaprylu. W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę potencjalnych korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren.²⁰

W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano wyższą częstość zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo. Ponadto w grupie leczonej aliskirenem stwierdzono częstsze występowanie innych zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu z grupą placebo.²¹

Zestawienie kluczowych właściwości farmakodynamicznych