Wprowadzenie do działań niepożądanych leku Abiraterone STADA

Działania niepożądane związane ze stosowaniem octanu abirateronu zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane w badaniach klinicznych III fazy oraz w obserwacjach po wprowadzeniu leku do obrotu. Profil bezpieczeństwa leku charakteryzuje się specyficznymi działaniami niepożądanymi, które wynikają z jego mechanizmu działania oraz wpływu na układ hormonalny organizmu. Zrozumienie zagrożeń związanych z terapią jest kluczowe dla optymalizacji leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego.¹

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa

Analiza danych z badań klinicznych fazy 3 wykazała, że najczęstsze działania niepożądane (występujące u ≥10% pacjentów) podczas terapii abirateronem to obrzęk obwodowy, hipokaliemia, nadciśnienie tętnicze, infekcje dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT). Istotne klinicznie są również rzadziej występujące działania niepożądane, takie jak choroby serca, hepatotoksyczność, złamania i alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.²

Ze względu na specyficzny mechanizm działania, abirateron może powodować efekty mineralokortykosteroidowe, które obserwowano znacznie częściej w grupie leczonych aktywną substancją niż w grupie placebo: hipokaliemia (18% vs 8%), nadciśnienie tętnicze (22% vs 16%) oraz zastój płynów manifestujący się obrzękiem obwodowym (23% vs 17%). Ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. i 4.) związane z tymi efektami obejmowały hipokaliemię (6% vs 1%), nadciśnienie tętnicze (7% vs 5%) oraz obrzęk obwodowy (1% vs 1%).³

Warto zaznaczyć, że jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów (prednizonu lub prednizolonu) może skutecznie zmniejszać częstość i nasilenie działań niepożądanych związanych z efektem mineralokortykosteroidowym abirateronu.⁴

Szczegółowe zestawienie działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Dane pochodzą z badań klinicznych, w których pacjentom z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami podawano abirateron w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu (5 lub 10 mg na dobę, w zależności od wskazania).⁵

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi⁶

Ciężkie działania niepożądane

Wśród pacjentów leczonych octanem abirateronu zaobserwowano działania niepożądane stopnia 3. według kryteriów CTCAE (wersja 4.0) z następującą częstością: hipokaliemia u 5% pacjentów, infekcje dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT u 4%, nadciśnienie tętnicze u 6%, złamania u 2%. Z częstością 1% występowały: obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków.⁷

Hipertriglicerydemia i dusznica bolesna stopnia 3. wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów. Bardzo ciężkie (stopnia 4.) działania niepożądane, takie jak infekcje dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania, wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów.<sup data-drug="Abiraterone STADA" data-section="Działania niepożądane" title="Hipertriglicerydemia stopnia 3. wg CTCAE (wersja 4.0) i dusznica bolesna wystąpiły u < 1% pacjentów. Infekcje dróg moczowych stopnia 4. wg CTCAE (wersja 4.0), zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u 8

Istotne jest odnotowanie, że w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) obserwowano większą częstość nadciśnienia tętniczego (36,7% vs 11,8% i 20,2% w badaniach 301 i 302) oraz hipokaliemii (20,4% vs 19,2% i 14,9% w badaniach 301 i 302). Także pacjenci z wyjściowym statusem wydolności ECOG2 oraz pacjenci w podeszłym wieku (≥75 lat) doświadczali działań niepożądanych z większą częstością i nasileniem.⁹

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

W badaniach klinicznych fazy 3 wyłączano pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w ostatnich 6 miesiącach, ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, niewydolnością serca klasy III-IV (lub II-IV w zależności od badania) lub frakcją wyrzutową serca poniżej 50%.<sup data-drug="Abiraterone STADA" data-section="Działania niepożądane" title="Trzy badania fazy 3 przeprowadzono z wyłączeniem pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, potwierdzoną zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną lub niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca wynoszącą 10

Wszyscy uczestnicy badań (zarówno w grupie aktywnego leczenia, jak i placebo) otrzymywali jednocześnie supresję androgenową, głównie za pomocą analogów LHRH, których stosowanie wiąże się z ryzykiem cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹¹

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów stosujących octan abirateronu w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo przedstawiała się następująco:¹²

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs 1,0%
• Dławica piersiowa: 1,7% vs 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs 0,5%

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność ze zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i stężeniem całkowitej bilirubiny stanowi istotne zagrożenie u pacjentów przyjmujących octan abirateronu. W badaniach klinicznych fazy 3 hepatotoksyczność stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT >5x GGN lub bilirubina >1,5x GGN) obserwowano u około 6% pacjentów leczonych abirateronem, najczęściej w pierwszych 3 miesiącach terapii. ^{5 x powyżej górnej granicy normy [GGN] lub bilirubina zwiększona o > 1,5 x GGN) u około 6% pacjentów, którzy otrzymywali octan abirateronu, zwykle podczas pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia terapii.”>13}

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 8,4% pacjentów leczonych abirateronem. Z powodu hepatotoksyczności leczenie abirateronem przerwało dziesięciu pacjentów: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu stopnia 3 i dwóch stopnia 4. W badaniu tym nie odnotowano zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁴

Ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności wątroby było większe u pacjentów z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT. W przypadku znaczącego wzrostu parametrów wątrobowych (AlAT lub AspAT >5x GGN lub bilirubina >3x GGN) stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane. ^{5 x GGN lub zwiększenie bilirubiny o > 3 x GGN, stosowanie octanu abirateronu było wstrzymywane lub przerywane.”>15}

Odnotowano dwa szczególnie ciężkie przypadki hepatotoksyczności u pacjentów z wyjściowo prawidłową czynnością wątroby, u których wystąpił znaczny wzrost AlAT lub AspAT (15-40x GGN) i bilirubiny (2-6x GGN). Po odstawieniu octanu abirateronu parametry wątrobowe powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego pogorszenia wyników.¹⁶

W badaniu 302 u 35 (6,5%) pacjentów leczonych octanem abirateronu stwierdzono zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4. Zaburzenia te ustąpiły u wszystkich z wyjątkiem 3 pacjentów (2 z nowymi przerzutami do wątroby, 1 ze zwiększonym AspAT po około 3 tygodniach od ostatniej dawki leku).¹⁷

Przerwanie leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby w badaniach fazy 3 nastąpiło u 1,1% pacjentów leczonych octanem abirateronu i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków zgonów spowodowanych hepatotoksycznością.¹⁸

W celu minimalizacji ryzyka hepatotoksyczności, z badań klinicznych wyłączano pacjentów z istniejącymi schorzeniami wątroby lub znacznymi nieprawidłowościami w testach czynnościowych wątroby. Szczegółowe kryteria wyłączenia obejmowały:¹⁹

• W badaniu 3011: AlAT i AspAT ≥2,5x GGN, bilirubina >1,5x GGN, czynne lub objawowe wirusowe zapalenie wątroby, przewlekła choroba wątroby, wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne wynikające z dysfunkcji wątroby. ^{1,5 x GGN oraz pacjentów z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby lub przewlekłą chorobą wątroby; wodobrzusze lub zaburzenia krwotoczne jako następstwa dysfunkcji wątroby były wykluczane z badania.”>20}
• W badaniu 301: AlAT i AspAT ≥2,5x GGN przy braku przerzutów do wątroby i >5x GGN przy przerzutach do wątroby. ^{5 x GGN w razie obecności przerzutów do wątroby.”>21}
• W badaniu 302: obecność przerzutów do wątroby oraz AlAT i AspAT ≥2,5x GGN.²²

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników testów wątrobowych podczas badań klinicznych stosowano ścisłe protokoły postępowania, które wymagały przerwania leczenia i zezwalały na wznowienie terapii dopiero po powrocie wyników do wartości wyjściowych. Pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20x GGN nie leczono ponownie, a bezpieczeństwo wznowienia terapii u takich pacjentów pozostaje nieznane. ^{20 x GGN nie leczono ponownie. Nieznane jest bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów.”>23}

Dokładny mechanizm hepatotoksyczności związanej z abirateronem nie został dotychczas poznany.²⁴

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁵

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można również zgłaszać bezpośrednio podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁶