Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abirateronu

Dane przedkliniczne dotyczące abirateronu, uzyskane z badań toksyczności, farmakologii bezpieczeństwa, genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego, wskazują na określony profil bezpieczeństwa tej substancji, który należy rozpatrywać w kontekście jej mechanizmu działania farmakologicznego, polegającego na hamowaniu syntezy androgenów. ¹

Wpływ na układ hormonalny i narządy rozrodcze

We wszystkich przeprowadzonych badaniach toksyczności u zwierząt, octan abirateronu powodował znaczne zmniejszenie stężeń krążącego testosteronu w osoczu. Konsekwencją tego działania były określone zmiany morfologiczne i histopatologiczne obejmujące następujące struktury anatomiczne:

• Zmniejszenie masy narządów rozrodczych
• Zmiany strukturalne w nadnerczach
• Zmiany w przysadce mózgowej
• Zmiany w gruczołach sutkowych

²

Istotną obserwacją był fakt, że wszystkie zmiany hormonalne związane z leczeniem octanem abirateronu wykazywały charakter odwracalny. Pełna lub częściowa normalizacja parametrów następowała w okresie 4 tygodni od zaprzestania podawania leku. ³

Wpływ na płodność

Badania płodności prowadzone na szczurach wykazały, że octan abirateronu wpływa na funkcje rozrodcze zarówno samic jak i samców, powodując zmniejszenie płodności. Podobnie jak w przypadku innych zmian hormonalnych, efekt ten wykazywał charakter odwracalny. Po przerwaniu stosowania octanu abirateronu, płodność powracała do normy w ciągu 4-16 tygodni. ⁴

Toksyczność rozwojowa

W modelach doświadczalnych na szczurach stwierdzono, że octan abirateronu wywiera istotny wpływ na przebieg ciąży i rozwój płodu. Do najważniejszych obserwacji należały:

• Zmniejszenie masy płodu
• Zmniejszenie wskaźników przeżycia płodów
• Zmiany w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych

⁵

Pomimo tych zmian, warto podkreślić, że octan abirateronu nie wykazywał właściwości teratogennych – nie powodował wad rozwojowych niezwiązanych z jego mechanizmem działania farmakologicznego. Wszystkie obserwowane efekty były zgodne z farmakologicznym działaniem abirateronu polegającym na hamowaniu syntezy androgenów. ⁶

Badania rakotwórczości

Potencjał rakotwórczy octanu abirateronu był oceniany w dwóch modelach badawczych:

1. 6-miesięczne badanie na transgenicznych myszach (Tg.rasH2) – w którym nie wykazano działania rakotwórczego substancji
2. 24-miesięczne badanie na szczurach – w którym stwierdzono zwiększoną częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach u samców

⁷

Zwiększoną częstość nowotworów komórek interstycjalnych jąder u samców szczurów uważa się za zjawisko specyficzne gatunkowo, związane z farmakologicznym mechanizmem działania abirateronu. Istotnym jest fakt, że u samic szczurów nie zaobserwowano zwiększonej częstości występowania nowotworów. ⁸

Inne badania bezpieczeństwa

Standardowe badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem octanu abirateronu. Jedyne obserwowane zmiany dotyczyły narządów rozrodczych i były zgodne z mechanizmem działania farmakologicznego tej substancji. ⁹

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzona ocena ryzyka środowiskowego wykazała, że substancja czynna abirateron stanowi potencjalne zagrożenie dla środowiska wodnego, ze szczególnym uwzględnieniem ryzyka dla ryb. Fakt ten powinien być brany pod uwagę przy utylizacji niewykorzystanego produktu leczniczego. ¹⁰