Właściwości farmakokinetyczne
Abiraterone STADA 500 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Abiraterone STADA

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu i octanu abirateronu zostały dokładnie zbadane po podaniu octanu abirateronu u różnych grup pacjentów, w tym u osób zdrowych, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz u osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Octan abirateronu, jako substancja czynna, ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który działa jako inhibitor biosyntezy androgenów¹.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu octanu abirateronu na czczo, maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w około 2 godziny od przyjęcia².

Istotnym aspektem farmakokinetykim abirateronu jest znaczący wpływ pokarmu na jego wchłanianie. Przyjmowanie octanu abirateronu z jedzeniem, w porównaniu do podawania na czczo, powoduje bardzo istotne zwiększenie ekspozycji na lek – nawet 10-krotny wzrost pola pod krzywą stężenia (AUC) oraz 17-krotny wzrost maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Efekt ten jest zależny od zawartości tłuszczu w posiłku³.

Ze względu na różnorodność zawartości i składu posiłków, przyjmowanie abirateronu z jedzeniem może potencjalnie prowadzić do dużej zmienności ekspozycji na lek. Dlatego też produkt leczniczy Abiraterone STADA nie powinien być przyjmowany razem z pokarmem. Zaleca się przyjmowanie go jako pojedynczej dawki raz na dobę na pusty żołądek, co najmniej dwie godziny po posiłku. Dodatkowo, po przyjęciu leku nie należy spożywać posiłków przez co najmniej jedną godzinę. Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą⁴.

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,8% (badania z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu). Pozorna objętość dystrybucji jest znaczna i wynosi około 5 630 l, co wskazuje na ekstensywną dystrybucję leku w tkankach obwodowych⁵.

Metabolizm

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu, substancja macierzysta ulega hydrolizie do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym. Procesy te obejmują głównie sulfuryzację, hydroksylację i utlenianie, zachodzące przede wszystkim w wątrobie⁶.

Większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) stanowią metabolity abirateronu. Spośród 15 zidentyfikowanych metabolitów, dwa główne to siarczan abirateronu i siarczan N-tlenku abirateronu, które stanowią po około 43% całkowitej promieniotwórczości każdy⁷.

Eliminacja

Na podstawie badań przeprowadzonych u zdrowych osób, średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin⁸.

Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo octanu ¹⁴C-abirateronu w dawce 1000 mg, główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem – około 88% dawki promieniotwórczej jest odnajdywane w kale, podczas gdy tylko około 5% wydalane jest z moczem. W kale większość substancji stanowi niezmieniony octan abirateronu (około 55% podanej dawki) oraz abirateron (około 22% podanej dawki)⁹.

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne octanu abirateronu u pacjentów z różnym stopniem nasilenia zaburzeń czynności wątroby. U osób z wcześniej istniejącymi łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio klasa Child-Pugh A i B) w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, zaobserwowano zwiększenie całkowitego narażenia organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg¹⁰.

Wzrost ekspozycji wynosił:

• 11% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh A)¹¹
• 260% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh B)¹²

Średni okres półtrwania abirateronu uległ wydłużeniu do około 18 godzin u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz do około 19 godzin u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby¹³.

W odrębnym badaniu oceniano farmakokinetykę abirateronu u osób (n=8) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa Child-Pugh C) w porównaniu z grupą kontrolną 8 zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. W tej populacji pacjentów AUC abirateronu zwiększyło się dramatycznie – o około 600%, a dodatkowo wolna (niezwiązana) frakcja leku wzrosła o 80% w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby¹⁴.

Na podstawie tych wyników badań farmakokinetycznych sformułowano następujące zalecenia dotyczące dawkowania:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki¹⁵
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zastosowanie octanu abirateronu należy rozważać indywidualnie, a korzyści z leczenia powinny wyraźnie przeważać nad potencjalnym ryzykiem¹⁶
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie należy stosować octanu abirateronu¹⁷

W przypadku rozwoju hepatotoksyczności w trakcie leczenia może być konieczne czasowe zawieszenie terapii lub dostosowanie dawki leku¹⁸.

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne octanu abirateronu porównujące pacjentów z krańcowym stadium choroby nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki wykazały, że całkowite narażenie organizmu na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek¹⁹.

W oparciu o te dane, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami, nie jest konieczne zmniejszanie podawanej dawki octanu abirateronu²⁰.

Należy jednak zaznaczyć, że brakuje danych klinicznych dotyczących stosowania octanu abirateronu u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i współistniejącymi ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W tej grupie chorych zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas terapii²¹.