Właściwości farmakodynamiczne
Abiraterone STADA 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne abirateronu

Abirateron (Abiraterone STADA) należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Leki stosowane w terapii hormonalnej, inni antagoniści hormonów i ich pochodne” i posiada kod ATC: L02BX03. Jako substancja o specyficznym działaniu na szlak biosyntezy androgenów, abirateron stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu hormonalnym nowotworów prostaty.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Produkt leczniczy zawiera octan abirateronu, który po podaniu ulega konwersji in vivo do abirateronu – właściwej substancji aktywnej. Abirateron działa jako wybiórczy inhibitor enzymu CYP17, wykazującego podwójną aktywność: 17α-hydroksylazy oraz C17,20-liazy. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w biosyntezie androgenów, a jego ekspresję stwierdza się w trzech głównych lokalizacjach: jądrach, nadnerczach oraz w tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

CYP17 katalizuje dwa kluczowe etapy w biosyntezie testosteronu:

• Przemianę pregnenolonu do DHEA poprzez 17α-hydroksylację
• Przemianę progesteronu do androstendionu poprzez rozerwanie wiązania C17,20

Oba te metabolity (DHEA i androstendion) stanowią bezpośrednie prekursory testosteronu. Hamowanie enzymu CYP17 przez abirateron prowadzi zatem do zablokowania biosyntezy androgenów na wczesnym etapie szlaku steroidogenezy. Dodatkowo, warto zauważyć, że inhibicja CYP17 skutkuje zwiększoną produkcją mineralokortykosteroidów w nadnerczach, co należy uwzględnić w trakcie monitorowania pacjentów.³

Efekty farmakodynamiczne

Abirateron wywiera silne działanie supresyjne na poziom testosteronu i innych androgenów w surowicy krwi. Co istotne, obniża ich stężenie do wartości niższych niż te uzyskiwane poprzez standardową terapię supresji androgenowej z zastosowaniem analogów LHRH lub orchidektomii. Wynika to z unikalnego mechanizmu działania abirateronu, który blokuje biosyntezę androgenów poprzez wybiórczą inhibicję CYP17.⁴

W monitorowaniu odpowiedzi na leczenie u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego istotną rolę odgrywa antygen specyficzny dla prostaty (PSA), który stanowi uznany biomarker aktywności choroby. Badania kliniczne fazy 3 wykazały, że u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii taksanowej, abirateron umożliwił uzyskanie co najmniej 50% redukcji wyjściowego stężenia PSA u 38% pacjentów, w porównaniu do zaledwie 10% w grupie placebo.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Efektywność kliniczna i profil bezpieczeństwa abirateronu zostały kompleksowo ocenione w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych fazy 3 z kontrolą placebo (badania 3011, 302 i 301). Badania te obejmowały pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁶

Badanie 3011 – pacjenci z nowym rozpoznaniem mHSPC wysokiego ryzyka

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem prostaty (mHSPC) w okresie do 3 miesięcy od randomizacji, u których stwierdzono czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Kryteria wysokiego ryzyka zdefiniowano jako obecność co najmniej 2 z 3 poniższych czynników:⁷

1. Suma Gleason’a ≥8
2. Obecność 3 lub więcej zmian w badaniu rentgenowskim kości
3. Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem węzłów chłonnych)

W aktywnym ramieniu badania pacjenci otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu (5 mg raz na dobę) oraz standardową supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia). Grupa kontrolna otrzymywała supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu i prednizonu.⁸

W badaniu 3011 uczestniczyło 1199 pacjentów o medianie wieku 67 lat. Populacja badania była zróżnicowana etnicznie, z przewagą pacjentów rasy białej (69,4%), przy znaczącym udziale pacjentów pochodzenia azjatyckiego (20,5%). Pozostałe grupy etniczne obejmowały: rasę czarną lub afroamerykańską (2,1%), inną (6,7%), nieznaną/niezgłoszoną (1,1%) oraz Indian amerykańskich lub rdzennych mieszkańców Alaski (0,3%).⁹

Stan sprawności pacjentów według skali ECOG wynosił 0 lub 1 u 97% badanych, co świadczyło o dobrym ogólnym stanie funkcjonalnym uczestników. Z badania wykluczono pacjentów ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu, niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, poważnymi chorobami serca lub niewydolnością serca w klasie II-IV według NYHA.¹⁰

Do badania nie kwalifikowano również pacjentów wcześniej leczonych z powodu raka gruczołu krokowego farmakoterapią, radioterapią lub chirurgicznie, z wyjątkiem osób poddanych:¹¹

• Terapii supresji androgenowej (ADT) trwającej do 3 miesięcy
• Jednemu cyklowi radioterapii paliatywnej
• Leczeniu chirurgicznemu ukierunkowanemu na łagodzenie objawów wynikających z przerzutów

Punkty końcowe badania i metodologia oceny skuteczności

W badaniu 3011 zdefiniowano dwa równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe: przeżycie całkowite (OS) oraz przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS). Wyjściowe natężenie bólu, oceniane za pomocą skróconego formularza bólu (BPI-SF), wynosiło średnio 2,0 zarówno w grupie aktywnie leczonej, jak i otrzymującej placebo.¹²

Oprócz głównych punktów końcowych, badanie uwzględniało również ocenę dodatkowych korzyści klinicznych, takich jak:¹³

• Czas do wystąpienia zdarzenia związanego z kośćcem (SRE)
• Czas do następnej terapii raka gruczołu krokowego
• Czas do rozpoczęcia chemioterapii
• Czas do progresji bólowej
• Czas do progresji PSA

Pacjenci byli poddawani terapii do momentu wystąpienia jednego z następujących zdarzeń: progresji choroby, wycofania zgody na udział w badaniu, pojawienia się nietolerowanej toksyczności lub zgonu.¹⁴

Przeżycie bez progresji radiograficznej (rPFS) zdefiniowano jako czas od randomizacji do wystąpienia progresji radiograficznej lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny. Progresja radiograficzna obejmowała:¹⁵

• Progresję w badaniu RTG kości (zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami PCWG2)
• Progresję zmian w tkankach miękkich w badaniu TK lub NMR (zgodnie z kryteriami RECIST 1.1)

Analiza wyników badania wykazała istotną statystycznie różnicę w zakresie rPFS pomiędzy grupą otrzymującą abirateron a grupą kontrolną, co potwierdza skuteczność kliniczną abirateronu w tej populacji pacjentów.¹⁶

Badania 302 i 301 – ocena skuteczności w różnych populacjach pacjentów

Badania 302 i 301 uzupełniają dane kliniczne dotyczące skuteczności abirateronu w innych populacjach pacjentów z rakiem gruczołu krokowego:¹⁷

• Badanie 302 – pacjenci z mCRPC, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu
• Badanie 301 – pacjenci z mCRPC, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię docetakselem

W obu badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub byli poddani wcześniej orchidektomii, zapewniając podstawową supresję androgenową. Schemat dawkowania abirateronu w badaniach 302 i 301 różnił się od badania 3011 w zakresie dawki prednizonu/prednizolonu.¹⁸

Biomarkery i monitorowanie skuteczności terapii

Należy podkreślić, że zmiany stężenia PSA w osoczu, choć powszechnie stosowane w monitorowaniu przebiegu choroby, nie zawsze wiarygodnie odzwierciedlają rzeczywiste korzyści kliniczne z terapii. Z tego względu we wszystkich badaniach klinicznych abirateronu zalecano kontynuację leczenia do momentu jednoznacznego spełnienia predefiniowanych kryteriów wyłączenia, a nie wyłącznie na podstawie zmian stężenia PSA.¹⁹

We wszystkich badaniach abirateronu zakazano stosowania spironolaktonu, który wiąże się z receptorem androgenowym i może zaburzać pomiary PSA, potencjalnie prowadząc do nieprawidłowej interpretacji odpowiedzi na leczenie.²⁰