Zespół sjögrena
Etiologia i przyczyny
Zespół Sjögrena to przewlekła choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się nieprawidłową odpowiedzią immunologiczną skierowaną przeciwko gruczołom wydzielającym łzy i ślinę, prowadzącą do suchości oczu i jamy ustnej. Etiologia jest wieloczynnikowa, obejmująca predyspozycje genetyczne (m.in. mutacje w genach RF5, STAT4, BLK, IL12A, TNIP1, CXCR5 oraz silne powiązania z allelami HLA klasy II, np. HLA-DRB1*0301 u rasy białej i HLA-DRB1*08032 u Azjatów), czynniki infekcyjne (wirusy EBV, HCV, HIV, CMV, HTLV-1, HHV-6, Coxsackie) oraz hormonalne (istotna rola estrogenów, zwłaszcza w okresie menopauzy). Mechanizmy patogenetyczne obejmują aktywację komórek nabłonkowych gruczołów ślinowych przez receptory Toll-podobne, nadekspresję genów indukowanych przez interferon oraz przewagę limfocytów B i T, co skutkuje przewlekłym stanem zapalnym i produkcją autoprzeciwciał (ANA, RF, anty-Ro/SSA, anty-La/SSB). Ryzyko rozwoju chłoniaka nieziarniczego jest 44-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej, co podkreśla znaczenie monitorowania powikłań hematologicznych.
- Etiologia Zespołu Sjögrena
- Czynniki genetyczne
- Czynniki infekcyjne
- Czynniki hormonalne
- Czynniki środowiskowe
- Pierwotny i wtórny zespół Sjögrena
- Mechanizmy patogenetyczne zespołu Sjögrena
- Czynniki ryzyka zespołu Sjögrena
- Powikłania i choroby współistniejące
- Diagnostyka i różnicowanie przyczyn
- Podsumowanie etiologii zespołu Sjögrena
Etiologia Zespołu Sjögrena
Zespół Sjögrena jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy organizmu błędnie atakuje własne komórki i tkanki, szczególnie gruczoły wydzielające łzy i ślinę, powodując charakterystyczne objawy suchości oczu i jamy ustnej.123 Dokładna przyczyna tej choroby nie jest w pełni poznana, jednak badacze sugerują, że w patogenezie odgrywają rolę czynniki genetyczne, środowiskowe, infekcyjne oraz hormonalne, które wspólnie przyczyniają się do rozwoju choroby.45
Czynniki genetyczne
Badania wykazują, że predyspozycje genetyczne odgrywają istotną rolę w rozwoju zespołu Sjögrena. Obecność specyficznych genów może zwiększać podatność na wystąpienie nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej po ekspozycji na czynniki środowiskowe.67 Zidentyfikowano kilka mutacji genowych potencjalnie związanych z rozwojem tej choroby, w tym RF5, STAT4, BLK, IL12A, TNIP1 i CXCR5.8
Wykazano silny związek między antygenami układu zgodności tkankowej (HLA) klasy II, szczególnie allelami HLA-DR i HLA-DQ, a zespołem Sjögrena. Korelacje te różnią się w zależności od pochodzenia etnicznego pacjenta.9 Na przykład, u osób rasy białej z Kalifornii z pierwotnym zespołem Sjögrena stwierdzono związek z haplotypem HLA-DRB1*0301-DRB3*0101-DQA1*0501-DQB1*0201, natomiast u kobiet z Japonii i Chin zaobserwowano większą częstość występowania haplotypu HLA-DRB1*08032/DQA1*0103/DQB1*0601, DRB1*08032 oraz alleli HLA-DRB1*0405-DRB4*0101-DQA1*0301-DQB1*0401.10
U pacjentów z pierwotnym zespołem Sjögrena częstość występowania HLA-DR52 szacuje się na 87%, ale jest ona również znacząco podwyższona we wtórnym zespole Sjögrena, który występuje w przebiegu reumatoidalnego zapalenia stawów lub tocznia rumieniowatego układowego.11
Warto zauważyć, że ryzyko rozwoju zespołu Sjögrena jest 44 razy wyższe u osób mających krewnych z tą chorobą, co dodatkowo wskazuje na komponent genetyczny.12 Około 12% pacjentów z zespołem Sjögrena ma jednego lub więcej krewnych z tą chorobą.13
Czynniki infekcyjne
Infekcje wirusowe i bakteryjne są uważane za potencjalne czynniki inicjujące rozwój zespołu Sjögrena u osób predysponowanych genetycznie.1415 Wirusy są najbardziej prawdopodobnymi kandydatami jako czynniki środowiskowe wyzwalające chorobę, chociaż dowód przyczynowy pozostaje nieuchwytny, a z pewnością żaden pojedynczy wirus nie został jednoznacznie zidentyfikowany.16
Wśród potencjalnych patogenów wirusowych związanych z zespołem Sjögrena wymienia się:1718
- Wirus Epsteina-Barr (EBV)
- Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)
- HIV
- Cytomegalowirus (CMV)
- Ludzki wirus T-limfotropowy typu 1 (HTLV-1)
- Ludzki herpeswirus 6 (HHV-6)
- Wirus Coxsackie
Wirusy te mogą wywołać zespół Sjögrena poprzez zakażanie gruczołów ślinowych, prowadząc do uszkodzenia narządów i wywoływania autoimmunizacji poprzez molekularną mimikrę, co skutkuje uszkodzeniem tkanek.2021 W szczególności, przewlekłe zakażenie gruczołów ślinowych może prowadzić do uszkodzenia organów i zapoczątkować proces autoimmunologiczny.22
Mechanizm działania czynników infekcyjnych polega prawdopodobnie na aktywacji komórek nabłonkowych gruczołów ślinowych i receptorów Toll-podobnych (TLRs). Dzięki rozpoznawaniu wzorców związanych z patogenami, komórki te ulegają aktywacji i zaczynają produkować cytokiny, chemokiny i cząsteczki adhezyjne, co prowadzi do procesu zapalnego.23
Czynniki hormonalne
Znacząca przewaga zachorowań na zespół Sjögrena wśród kobiet (kobiety chorują około 10 razy częściej niż mężczyźni) sugeruje ważną rolę czynników hormonalnych w patogenezie choroby.2425 Uważa się, że estrogen, główny hormon żeński, może wpływać na odpowiedź immunologiczną zarówno humoralną, jak i komórkową, zmieniając podatność na zespół Sjögrena.26
Istnieją sprzeczne teorie dotyczące roli estrogenu:27
- Niektóre badania sugerują, że estrogen chroni przed zespołem Sjögrena, a spadające poziomy tego hormonu (np. podczas menopauzy) mogą zmieniać funkcję immunologiczną i wywoływać chorobę. To czyni menopauzę głównym czynnikiem ryzyka dla zespołu Sjögrena.
- Badania na zwierzętach wykazały, że myszy niezdolne do wytwarzania estrogenu z powodu inaktywowanych genów aromatazy doświadczały objawów autoimmunologicznych podobnych do zespołu Sjögrena.
- Jednakże badania na ludziach przyniosły sprzeczne wyniki dotyczące roli poziomów hormonów w zespole Sjögrena.
W niedawnym badaniu kliniczno-kontrolnym wykazano, że pierwotny zespół Sjögrena u kobiet był związany z niższą ekspozycją na estrogeny i krótszym skumulowanym czasem cykli menstruacyjnych w porównaniu z grupą kontrolną z objawami suchości.29
Mikrochimeryzm komórek płodowych (obecność komórek limfoidalnych potomstwa w krążeniu matki) może również generować autoimmunizację u kobiet, które wcześniej były w ciąży, co stanowi kolejny potencjalny mechanizm związany z płcią.30
Czynniki środowiskowe
Poza infekcjami wirusowymi i bakteryjnymi, inne czynniki środowiskowe mogą również przyczyniać się do rozwoju zespołu Sjögrena. Badanie kohortowe populacji tajwańskiej wykazało, że narażenie na tlenek węgla (CO), tlenek azotu (NO) i metan (CH4) było związane z wyższym ryzykiem rozwoju pierwotnego zespołu Sjögrena.31
Dodatkowo, takie czynniki jak przewlekły stres, zanieczyszczenie środowiska oraz narażenie na toksyny mogą potencjalnie wyzwalać chorobę u osób predysponowanych genetycznie.3233 Zmiany epigenetyczne, w tym metylacja DNA, mikro RNA, koliste mRNA i długie niekodujące RNA, są również ściśle związane z rozwojem choroby.34
Pierwotny i wtórny zespół Sjögrena
Zespół Sjögrena klasyfikuje się jako pierwotny, gdy występuje samodzielnie bez związku z inną chorobą autoimmunologiczną, oraz jako wtórny, gdy towarzyszy innym chorobom autoimmunologicznym.3536
Wtórny zespół Sjögrena najczęściej współistnieje z:3738
- Reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS)
- Toczniem rumieniowatym układowym (SLE)
- Twardziną
- Zapaleniem wielomięśniowym
- Łuszczycowym zapaleniem stawów
Około połowa wszystkich przypadków zespołu Sjögrena występuje wraz z inną chorobą autoimmunologiczną.40 Posiadanie jednej choroby autoimmunologicznej zwiększa ryzyko rozwoju zespołu Sjögrena, co sugeruje wspólne mechanizmy patogenetyczne.41
Mechanizmy patogenetyczne zespołu Sjögrena
Mechanizmy patogenetyczne zespołu Sjögrena nie zostały w pełni wyjaśnione, co przekłada się na niepełne zrozumienie patofizjologii tej autoimmunologicznej egzokrinopatii.42 Jednak badania rzucają światło na kluczowe procesy immunologiczne zaangażowane w rozwój choroby.
Zaburzenia odpowiedzi immunologicznej
Zespół Sjögrena charakteryzuje się ciągłą interakcją między wrodzonym a nabytym układem odpornościowym.43 W obecności podatnego podłoża genetycznego, zarówno czynniki środowiskowe, jak i hormonalne mogą wywołać infiltrację limfocytów, w szczególności limfocytów T CD4+, limfocytów B i komórek plazmatycznych, powodując dysfunkcję gruczołów w gruczołach ślinowych i łzowych.44
Kluczowe zaburzenia immunologiczne w zespole Sjögrena obejmują:45
- Dysfunkcja komórek nabłonkowych – obecnie uważa się je za głównych graczy w patogenezie zespołu Sjögrena, do tego stopnia, że termin „zapalenie nabłonka autoimmunologiczne” jest coraz częściej używany do opisania tego stanu.
- Nadekspresja genów indukowanych przez interferon (tzw. „sygnatura interferonowa”) została wykazana u pacjentów z zespołem Sjögrena, zarówno we krwi obwodowej, jak i w gruczołach ślinowych.
- Zaangażowanie komórek NK (Natural Killer) w patogenezę choroby.
- Limfocyty B są uważane za głównych graczy w patogenezie zespołu Sjögrena i jego głównym powikłaniu (mianowicie chłoniaku).
- Limfocyty T również znacząco przyczyniają się do patogenezy zespołu Sjögrena.
W obecnym modelu patofizjologicznym zespołu Sjögrena, czynniki środowiskowe, w tym infekcje wirusowe, prowadzą do aktywacji komórek nabłonkowych gruczołów ślinowych i receptorów Toll-podobnych. Aktywacja tych komórek przez rozpoznanie wzorców związanych z patogenami powoduje produkcję cytokin, chemokin i cząsteczek adhezyjnych, co inicjuje i podtrzymuje proces zapalny.46
Dysregulacja odpowiedzi limfocytów B
Zespół Sjögrena reprezentuje złożoną, wieloaspektową aktywację układu odpornościowego, w której dysregulacja i nadaktywność limfocytów B odgrywają główną rolę.47 Komórki B są odpowiedzialne za produkcję wielu autoprzeciwciał charakterystycznych dla zespołu Sjögrena, w tym:
- Przeciwciała przeciwjądrowe (ANA)
- Czynnik reumatoidalny (RF)
- Specyficzne przeciwciała Ro/SSA i La/SSB
Obecność tych autoprzeciwciał, szczególnie przeciwciał anty-Ro i anty-La, jest charakterystyczna dla zespołu Sjögrena. Około dwie trzecie pacjentów z pierwotnym zespołem Sjögrena ma przeciwciała anty-Ro i/lub anty-La.49
Nadmierna aktywacja limfocytów B może również przyczyniać się do zwiększonego ryzyka rozwoju chłoniaka u pacjentów z zespołem Sjögrena. Osoby z zespołem Sjögrena mają 44 razy wyższe ryzyko wystąpienia chłoniaka w porównaniu do populacji ogólnej.5051
Czynniki ryzyka zespołu Sjögrena
Oprócz genetycznych, środowiskowych i hormonalnych czynników przyczyniających się do rozwoju zespołu Sjögrena, zidentyfikowano kilka czynników ryzyka zwiększających prawdopodobieństwo zachorowania:
Wiek i płeć
Zespół Sjögrena występuje znacznie częściej u kobiet niż u mężczyzn, z proporcją około 9:1.52 Choroba najczęściej dotyka osób w wieku 40-60 lat, chociaż może wystąpić w każdym wieku, w tym u młodszych dorosłych i dzieci.5354
Menopauza jest istotnym czynnikiem ryzyka, co prawdopodobnie wiąże się ze spadkiem poziomu estrogenu.55 Bycie kobietą po menopauzie znacząco zwiększa ryzyko rozwoju zespołu Sjögrena.56
Współistniejące choroby autoimmunologiczne
Osoby z innymi chorobami autoimmunologicznymi mają zwiększone ryzyko rozwoju zespołu Sjögrena.57 Około połowa pacjentów z zespołem Sjögrena ma jednocześnie inną chorobę autoimmunologiczną, taką jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina.58
Historia rodzinna
Posiadanie krewnych z chorobami autoimmunologicznymi zwiększa ryzyko rozwoju zespołu Sjögrena.59 Badania wykazują, że ryzyko jest 12 razy wyższe wśród krewnych pacjentów z zespołem Sjögrena niż w populacji ogólnej.60
Inne czynniki ryzyka
Do dodatkowych czynników ryzyka zespołu Sjögrena można zaliczyć:61
- Przewlekły stres
- Ekspozycja na zanieczyszczenia środowiska
- Niedawne infekcje wirusowe
Warto zauważyć, że sam fakt posiadania czynników ryzyka nie gwarantuje rozwoju zespołu Sjögrena. Choroba prawdopodobnie wymaga zarówno genetycznej podatności, jak i co najmniej jednego czynnika wyzwalającego do pełnego rozwoju.62
Powikłania i choroby współistniejące
Zespół Sjögrena jest chorobą ogólnoustrojową, która może prowadzić do różnych powikłań i jest związana z różnymi chorobami współistniejącymi:
Powikłania choroby
Pacjenci z zespołem Sjögrena mają podwyższone ryzyko rozwoju:6364
- Chłoniaka – ryzyko rozwoju chłoniaka nieziarniczego jest 44 razy wyższe niż w populacji ogólnej.
- Makroglobulinemii Waldenströma – rzadkiego typu chłoniaka.
- Zapalenia naczyń małych naczyń
- Neuropatii – zespół Sjögrena jest jednym z najczęstszych typów autoimmunologicznych ataków na komórki nerwowe.
Choroby współistniejące
Zespół Sjögrena często współistnieje z innymi schorzeniami, w tym:66
- Inne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, twardzina, zapalenie wielomięśniowe, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi, a w rzadkich przypadkach, choroba Behçeta.
- Choroby tarczycy, szczególnie autoimmunologiczne zapalenie tarczycy Hashimoto.
- Pierwotna marskość żółciowa wątroby
- Przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie wątroby
Objawy ogólnoustrojowej autoimmunizacji związanej z zespołem Sjögrena mogą również obejmować suchą skórę, zmęczenie, niewielką gorączkę, zaparcia, bóle mięśniowe i bóle stawów. Inne stany, które mogą wystąpić, to zjawisko Raynauda, objawy płucne, zapalenie nerek i niedoczynność tarczycy.68
Diagnostyka i różnicowanie przyczyn
Diagnostyka zespołu Sjögrena jest złożona i wymaga wykluczenia innych przyczyn objawów suchości oraz potwierdzenia autoimmunologicznego charakteru choroby.69
Różnicowanie przyczyn suchości
Najczęstszymi przyczynami suchości oczu i suchości jamy ustnej (objawów sicca) są:70
- Starzenie się
- Leki, w tym antyhistaminowe, niektóre rodzaje leków przeciwdepresyjnych oraz leki przeciwnadciśnieniowe
- Wirusowe zapalenie wątroby typu C
- Zakażenie HIV
- Bulimia
- Sarkoidoza
- Choroba IgG4-zależna – szczególnie u pacjentów z powiększeniem gruczołów podżuchwowych i historią zapalenia trzustki
- Napromieniowanie głowy i szyi
- Cukrzyca
Kryteria diagnostyczne zespołu Sjögrena ewoluowały i były wielokrotnie rewidowane od 1965 roku. W 2016 roku Amerykańskie Kolegium Reumatologiczne (ACR) i Europejska Liga Przeciwreumatyczna (EULAR) opracowały i zwalidowały międzynarodowy konsensus dotyczący kryteriów klasyfikacji pierwotnego zespołu Sjögrena, które zostały ustanowione do stosowania u osób z objawami sugerującymi zespół Sjögrena.72
Należy zachować ostrożność przy rozważaniu biopsji wargi jako metody diagnostycznej. Fałszywie ujemne wyniki mogą wystąpić u pacjentów przyjmujących lub niedawno przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym kortykosteroidy, u pacjentów, którzy mieli zespół Sjögrena wystarczająco długo, aby gruczoły ślinowe całkowicie zdegenerowały, oraz u palaczy papierosów. Fałszywie dodatnie wyniki mogą wystąpić u osób starszych, po urazie lub u osób z wirusowym zapaleniem wątroby typu C, chłoniakiem lub sarkoidozą.73
Biopsje gruczołów ślinowych są ważnym narzędziem diagnostycznym zespołu Sjögrena u osób z ujemnymi wynikami badań krwi i bez suchości jamy ustnej lub oczu, ale z innymi objawami podobnymi do zespołu Sjögrena.74
Podsumowanie etiologii zespołu Sjögrena
Etiologia zespołu Sjögrena pozostaje nie w pełni poznana, jednak obecny stan wiedzy wskazuje na złożoną interakcję między czynnikami genetycznymi, środowiskowymi, infekcyjnymi i hormonalnymi. Choroba charakteryzuje się nieprawidłową reakcją układu odpornościowego, która prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, uszkadzającego gruczoły wydzielające łzy i ślinę, a także potencjalnie inne narządy.75
Wzrost zrozumienia mechanizmów patogenetycznych zespołu Sjögrena może prowadzić do rozwoju bardziej skutecznych metod leczenia i potencjalnie do opracowania strategii zapobiegania chorobie u osób z grupy ryzyka. Badania nad zespołem Sjögrena są aktywnym obszarem immunologii, a wiele nowych terapii może być dostępnych w niedalekiej przyszłości.76
Badania sugerują, że rituximab (Rituxan) może być korzystny dla wielu objawów zespołu Sjögrena, co wskazuje na potencjał terapii ukierunkowanych na limfocyty B.77 Jednak leki modyfikujące przebieg choroby były stosowane w leczeniu niektórych manifestacji ogólnoustrojowych, ale poziom dowodów jest niski i potrzebne są badania na większą skalę nad najbardziej obiecującymi terapiami.78
Biorąc pod uwagę złożoność i wieloczynnikową naturę zespołu Sjögrena, zrozumienie jego etiologii ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii terapeutycznych i poprawy jakości życia pacjentów dotkniętych tą przewlekłą chorobą autoimmunologiczną.79
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.