Poród przedwczesny – Patofizjologia i mechanizm

Poród przedwczesny
Patofizjologia i mechanizm

Poród przedwczesny, definiowany jako poród przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży, jest główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności niemowląt, dotykając 5-18% ciąż. Jego patogeneza jest wieloczynnikowa i obejmuje przedwczesną aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) płodu, zakażenia dróg rodnych (obecne w 25-40% przypadków), stany zapalne, zmiany naczyniowe łożyska oraz nadmierne rozciągnięcie macicy. Kluczową rolę odgrywają mediatory prozapalne, takie jak IL-1β, IL-6, TNF-α, które inicjują wspólną końcową ścieżkę porodu charakteryzującą się zwiększoną kurczliwością macicy, dojrzewaniem szyjki macicy oraz aktywacją doczesnej i błon płodowych. Zakażenia bakteryjne, zwłaszcza przez Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis i inne patogeny, indukują stan zapalny prowadzący do przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PPROM) i porodu. Ponadto, czynniki genetyczne, w tym polimorfizmy genów cytokin i receptorów, wpływają na ryzyko porodu przedwczesnego poprzez modulację odpowiedzi immunologicznej i zapalnej.

Patogeneza porodu przedwczesnego

Fizjologiczny proces porodu a poród przedwczesny

Główne drogi patogenetyczne porodu przedwczesnego

Przedwczesna aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza
Zakażenie i stan zapalny
Krwawienie doczesne i zmiany naczyniowe
Nadmierne rozciągnięcie macicy

Molekularne mechanizmy porodu przedwczesnego

Rola progesteronu i estrogenów
Rola cytokin i mediatorów zapalnych
Czynniki genetyczne

Niewydolność szyjki macicy
Rola układu immunologicznego
Wspólna ścieżka porodu przedwczesnego
Implikacje kliniczne i przyszłe kierunki badań
Podsumowanie

Kolejne rozdziały

Patogeneza porodu przedwczesnego

Poród przedwczesny, definiowany jako poród przed ukończeniem 37. tygodnia ciąży, stanowi główną przyczynę zachorowalności i śmiertelności niemowląt na całym świecie. Dotyka on 5-18% ciąż, a jego patogeneza jest złożona i wieloczynnikowa. Chociaż tradycyjnie poród przedwczesny był traktowany jako pojedyncza jednostka chorobowa, obecnie wiadomo, że jego przyczyny są różnorodne i zależą od wieku ciążowego. Zrozumienie mechanizmów prowadzących do porodu przedwczesnego jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii profilaktycznych i terapeutycznych¹²³.

Fizjologiczny proces porodu a poród przedwczesny

Prawidłowy spontaniczny poród można podzielić na cztery fazy. Podczas większości ciąży macica pozostaje stosunkowo spokojna, co odpowiada fazie 0 (spoczynku). Faza 1 (aktywacja) obejmuje rozciągnięcie macicy i aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) płodu. Faza 2 (stymulacja) odnosi się do stymulacji aktywowanej macicy przez różne substancje, w tym hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), oksytocynę i prostaglandyny. Te różne procesy prowadzą do wspólnej drogi porodu, obejmującej zwiększoną kurczliwość macicy, dojrzewanie szyjki macicy oraz aktywację doczesnej i błon płodowych¹.

Mechanizmy porodu są podobne zarówno przy porodzie o czasie, jak i przedwczesnym, przy czym ten pierwszy jest procesem fizjologicznym, a drugi patologiczną aktywacją mechanizmów porodowych. W normalnych warunkach poród rozpoczyna się po zakończeniu dojrzewania płodu, natomiast w przypadku porodu przedwczesnego dochodzi do przedwczesnej aktywacji kaskady porodowej⁴⁵.

Główne drogi patogenetyczne porodu przedwczesnego

Istnieją cztery główne procesy patogenetyczne, które mogą prowadzić do porodu przedwczesnego:

Przedwczesna aktywacja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza

Procesy neuroendokrynne łączące stres z przedwczesnym porodem są zapośredniczone przez łożyskowy CRH. Jest on wydzielany przez komórki łożyska w odpowiedzi na główne biologiczne efektory stresu, w tym kortyzol, katecholaminy, oksytocynę, angiotensynę II i IL-1. W ludzkim organizmie proponuje się, że łożyskowy CRH jest częścią mechanizmu działającego jak zegar, kontrolujący długość ciąży¹⁶.

Stres matczyny lub płodowy może prowadzić do przedwczesnego porodu poprzez neuroendokrynną ścieżkę, która aktywuje matczyno-łożyskowo-płodowe systemy endokrynologiczne promujące poród poprzez aktywację układu odpornościowego i/lub zapalnego. Stężenia CRH mogą pomóc zidentyfikować kobiety o wysokim ryzyku porodu przedwczesnego⁶⁷.

Niedawno zespół badawczy z University of South Florida Health odkrył mechanizm wyjaśniający, w jaki sposób stres psychologiczny i/lub fizjologiczny u kobiet w ciąży wywołuje idiopatyczny poród przedwczesny. Badania pokazały, jak kortyzol – hormon „walki lub ucieczki” – działa poprzez wrażliwe na stres białko FKBP51, wiążąc się z receptorami progesteronu i hamując ich funkcję w macicy. Ta zmniejszona aktywność receptorów progesteronu stymuluje poród⁸.

Zakażenie i stan zapalny

Zakażenia dróg rodnych są silnie związane z porodem przedwczesnym. Są to głównie zakażenia bakteryjne, które wstępują z dolnych dróg rodnych; zakażenia wirusowe nie zostały uznane za istotną przyczynę porodu przedwczesnego. Ostatnie dowody sugerują jednak, że zakażenie płynu owodniowego w drugim trymestrze ciąży przez Ureaplasma urealyticum może prowadzić do porodu przedwczesnego wiele tygodni później¹.

Zakażenie wewnątrzmaciczne jest związane z porodem przedwczesnym w 25-40% przypadków. Drobnoustroje zakaźne mogą być wstępujące, krwiopochodne, jatrogenne w wyniku procedury lub wsteczne przez jajowody. Zapalenie błon płodowych (chorioamnionitis) może również prowadzić do sepsy u matki. Zakażenie płodu jest powiązane z porodem przedwczesnym i znaczącą długoterminową niepełnosprawnością, w tym z mózgowym porażeniem dziecięcym²⁹.

Znaczący procent porodów przedwczesnych można przypisać zakażeniom i stanowi zapalnemu wywołanemu przez zakażenia. W wielu przypadkach spontaniczny poród przedwczesny jest zespołem przypisywanym wieloczynnikowym mechanizmom zapalnym. Te procesy zapalne mogą prowadzić do przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PPROM)¹⁰.

Wiele patogenów, szczególnie Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Actinomyces, Candida spp. i Streptococcus spp. są związane z porodem przedwczesnym, zapaleniem błon płodowych i sepsą noworodka¹⁰.

Badania na modelach mysich porodu przedwczesnego zidentyfikowały makrofagi jako główne czynniki przyczyniające się do indukcji porodu o czasie i przedwczesnego. Makrofagi prawdopodobnie przyczyniają się do patogenezy porodu przedwczesnego poprzez wydzielanie cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF), IL-1, IL-6 i IL-8 oraz genów kurczliwości macicy, takich jak metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej (MMP)²¹¹.

Zwiększone stężenie cytokin prozapalnych (TNF-α i IL-1) i chemokin, zwiększona aktywność proteaz (MMP-8 i MMP-9), rozpuszczanie cementów komórkowych, takich jak fibronektyna (to zdarzenie wyjaśnia pozytywny wynik testu fFN) i apoptoza zostały zaangażowane w ten proces¹².

Niedawno odkryto, że IL-1β odgrywa kluczową rolę w porodzie przedwczesnym. Badania pokazały, że IL-1β jest wydzielana przez ludzkie myometrium podczas porodu lub w obecności zakażenia i jest niezbędna do skutecznych skurczów myometrium. Jej blokowanie za pomocą antagonisty receptora IL-1 (Anakinra) lub przeciwciała neutralizującego całkowicie hamowało indukowane skurcze¹³.

Aby być biologicznie aktywna, IL-1β musi zostać przetworzona przez inflamasom, który rozszczepia pro-IL-1β do jej wydzielanej aktywnej formy. Badania sugerują, że hamowanie wydzielania IL-1β przez makrofagi za pomocą inhibitora inflamasomu zapobiega etapom różnicowania związanym z początkiem porodu¹³.

Krwawienie doczesne i zmiany naczyniowe

Zmiany naczyniowe łożyska są powszechnie związane z porodem przedwczesnym i przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PPROM). Zmiany naczyniowe łożyska zgłoszono u 34% kobiet z porodem przedwczesnym, 35% kobiet z PPROM i 12% niepowikłanych porodów o czasie¹.

Krwawienie w ciąży okazało się silnym czynnikiem ryzyka porodu przedwczesnego. Sugeruje się, że przedwczesny poród jest zaburzeniem, które wynika z wadliwej głębokiej łożyskosubacji, podobnie jak w przypadku stanu przedrzucawkowego¹⁴¹¹.

Nadmierne rozciągnięcie macicy

Mechanizmy, za pomocą których nadmierne rozciągnięcie macicy może prowadzić do porodu przedwczesnego, nie są dobrze poznane. Rozciągnięcie macicy indukuje ekspresję białek połączeń szczelinowych, takich jak CX-43 i CX-26, a także innych białek związanych z kurczliwością, takich jak receptory oksytocyny¹.

Nadmierne rozciągnięcie macicy, np. z powodu ciąży mnogiej lub wielowodzia, znacznie zwiększa ryzyko skurczów macicy, rozszerzenia szyjki macicy i porodu przedwczesnego. Powoduje to regulację w górę receptorów oksytocyny oraz zwiększenie wrażliwości miometrium na oksytocynę, co prowadzi do skurczów macicy¹⁴¹⁵.

Molekularne mechanizmy porodu przedwczesnego

Rola progesteronu i estrogenów

U wielu gatunków progesteron działający poprzez receptor progesteronu (PR) hamuje zmiany biochemiczne związane z porodem, a poród jest zapowiadany przez wycofanie hamującego działania progesteronu. Spadek sygnalizacji progesteronu indukuje przejście myometrium ze stanu spokoju do stanu kurczliwości podczas porodu¹¹⁶.

Zaproponowano, że poród u kobiet wynika ze skoordynowanego funkcjonalnego wycofania progesteronu i aktywacji estrogenów w tkance myometrium. Niektóre badania sugerują, że względna obfitość PGR-A w stosunku do PGR-B w ludzkim myometrium zwiększa się podczas porodu, prowadząc do funkcjonalnego wycofania progesteronu¹⁶.

Podobnie jak progesteron, stężenia estrogenów w krążeniu stale rosną podczas ciąży i promują fenotyp porodowy, stymulując ekspresję czynników prokurczliwych, takich jak prostaglandyny, białka połączeń szczelinowych (np. połączenie 43) i receptor oksytocyny (OTR)⁶.

Rola cytokin i mediatorów zapalnych

Poród przedwczesny charakteryzuje się wzrostem mediatorów prozapalnych, takich jak IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, INF-γ, a także spadkiem mediatorów przeciwzapalnych, takich jak IL-10 i IL-4. Podczas fazy przejściowej macicy najważniejszymi mediatorami macicznymi są IL-6 i IL-1β⁵.

IL-6 jest zaangażowana w implantację, ciążę i poród, z wysokimi poziomami na początku porodu. Stopień zapalenia określony przez stężenie IL-6 korelował z częstością zachorowalności i śmiertelności okołoporodowej. Z drugiej strony, IL-1β wpływa na koordynację regulacji genów prozapalnych i porodowych w tkankach wewnątrzmacicznych⁵.

Stan uszkadzający może stymulować układ wrodzony poprzez PAMPs (bodźce zakaźne) lub DAMPs (bodźce jałowe). Jeśli dysregulacja zapalnej sygnalizacji doczesnej nastąpi wcześnie, pojawi się spontaniczny poród przedwczesny. Jednakże poród przedwczesny może również wynikać z aktywnego indukowania zapalenia doczesnej w środkowym trymestrze ciąży z powodu na przykład zakażenia wewnątrzmacicznego lub odklejenia łożyska⁵.

Czynniki genetyczne

Czynniki genetyczne odgrywają rolę w porodzie przedwczesnym, ponieważ wykazuje on rodzinne zgrupowanie, ma miary dziedziczności, można go wykryć za pomocą genów podatności i ujawnia dysproporcję rasową⁵.

Poród przedwczesny ma podstawę poligeniczną, obejmującą rzadkie mutacje lub uszkadzające warianty w wielu genach zaangażowanych w odporność wrodzoną i mechanizmy obronne gospodarza przeciwko mikroorganizmom i ich niebezpiecznym produktom⁵.

Podejście oparte na genach kandydujących sugerowało potencjalny związek między porodem przedwczesnym a polimorfizmami w genie receptora β2-adrenergicznego, który promuje relaksację mięśni gładkich w macicy⁶.

Znane dane dotyczące polimorfizmu genów cytokin wskazują, że u kobiet z porodem przedwczesnym typowa jest obecność alleli dominujących prozapalnych. Może to prowadzić do zwiększonej produkcji cytokin prozapalnych w kompleksie maciczno-łożyskowym i może również inicjować poród przedwczesny¹⁷.

Niewydolność szyjki macicy

W niektórych ciążach niewydolność szyjki macicy (wcześniej nazywana niewydolnością cieśniowo-szyjkową) może prowadzić do wczesnego bezbolesnego rozszerzenia szyjki macicy, często skutkującego przedwczesnym pęknięciem błon płodowych, szczególnie w drugim trymestrze, i spontanicznym porodem przedwczesnym¹⁴.

Patologiczna zmiana szyjki macicy prowadząca do sonograficznie krótkiej szyjki macicy i późniejszego porodu przedwczesnego wynika z aktywacji zarówno szlaków krwotocznych, jak i zapalnych, przy jednoczesnym utrzymaniu spokoju miometrium, co powoduje zmiany w szyjce macicy bez porodu przedwczesnego⁴.

Normalna macica składa się z kolagenu ułożonego w włókna i osadzonego w proteoglikanach. Na początku porodu następuje zmniejszenie ilości kolagenu związane ze wzrostem prostaglandyn szyjkowych, cytokin prozapalnych, leukocytów, cząsteczek adhezji komórkowej i produkcji syntazy tlenku azotu⁷.

Rola układu immunologicznego

Podczas ciąży dochodzi do zmiany odporności matki w macicy, gdzie wrodzone, prozapalne odpowiedzi immunologiczne są ściśle regulowane, aby zapobiec immunologicznemu odrzuceniu allograftu płodowego. Zaburzenie delikatnej równowagi cytokin przez bakterie lub inne czynniki zwiększa produkcję cytokin prozapalnych na granicy matczyno-płodowej i przedwcześnie aktywuje mechanizm porodu¹⁸.

Jednym z mechanizmów, za pomocą których płód utrzymuje swoje przywileje immunologiczne w macicy, jest ścisła regulacja poziomów cytokin na granicy matczyno-płodowej. Chociaż opisano pewne fizjologiczne role cytokin prozapalnych na granicy matczyno-płodowej w odniesieniu do wzrostu łożyska i doczesnej, większość literatury potwierdza koncepcję, że nadmierna lub nieprawidłowa produkcja cytokin prozapalnych takich jak IL-1, czynnik martwicy nowotworów (TNF)-α i interferon (IFN)-γ na granicy matczyno-płodowej jest szkodliwa dla ciąży¹⁸.

Bogactwo dowodów pochodzących z modeli mysich, a także badań z udziałem ludzi, jest teraz dostępne, aby potwierdzić, że poród przedwczesny wynika z załamania się tolerancji płodowo-matczynej, wraz z nadmiernym, przedwczesnym stanem zapalnym².

Podgrupa porodów przedwczesnych jest postulowana jako wynik niepowodzenia matczynej tolerancji na antygeny płodowe. Komórki T regulatorowe (Treg) we krwi obwodowej kobiet z przedwczesnym porodem mają różną aktywację i zmniejszoną zdolność supresyjną w porównaniu z kontrolami terminowymi¹¹.

Badania te sugerują, że aktywowane komórki T pamięci i efektorowe komórki T mogą uczestniczyć w mediowaniu procesów zapalnych w normalnym porodzie o czasie, podczas gdy komórki Treg mogą działać, aby zminimalizować potencjał zapalny lub przedwczesną aktywację wyczerpanych i pamięciowych efektorowych komórek T²¹¹.

Pojawiające się dane z badań na ludziach i myszach wskazują, że środowisko płodowe w porodzie przedwczesnym charakteryzuje się również stanem zapalnym, wraz z uczuleniem komórek T płodu przeciwko antygenom matczynym²¹¹.

Wspólna ścieżka porodu przedwczesnego

Mimo różnorodnych przyczyn i mechanizmów inicjujących, wszystkie drogi prowadzące do porodu przedwczesnego mają wspólną końcową ścieżkę, charakteryzującą się zwiększoną kurczliwością macicy, dojrzewaniem szyjki macicy oraz aktywacją doczesnej i błon płodowych¹.

Wspólna końcowa ścieżka inicjująca poród przedwczesny obejmuje wydzielanie prostaglandyn, degradację macierzy zewnątrzkomórkowej i skoordynowane przez oksytocynę skurcze macicy¹⁹.

Zapalenie może być uważane za mechanizm regulacyjny, za pomocą którego tkanki reagują na bodźce szkodliwe w celu kontrolowania i naprawiania możliwych uszkodzeń. Niezależnie od tego, czy wynika z zapalenia przyzębia, zapalenia płuc, zapalenia pęcherzyka żółciowego, odmiedniczkowego zapalenia nerek, zapalenia trzustki, sepsy czy stanów zapalnych dróg rodnych, takich jak bakteryjna waginoza, zapalenie doczesnej, zapalenie błon płodowych lub zakażenia wewnątrzowodniowe, zostało powiązane z porodem przedwczesnym¹⁰.

Ludzki poród jest procesem zapalnym. Zmiana z nieaktywnego do prozapalnego środowiska sygnalizuje rozpoczęcie porodu, który charakteryzuje się trzema etapami: kurczliwością macicy, dojrzewaniem szyjki macicy oraz aktywacją i pęknięciem błon płodowych¹⁰.

Kilka hipotez zostało opracowanych na temat związku między spontanicznym porodem przedwczesnym a zakażeniem. Najbardziej prawdopodobne ścieżki porodu przedwczesnego wywołanego zakażeniem obejmują stymulację doczesnej i odpowiedź immunologiczną płodu, z których obie są wyzwalane przez reakcję wrodzonego układu odpornościowego na zakażenie¹⁰.

Implikacje kliniczne i przyszłe kierunki badań

Lepsze zrozumienie patogenezy porodu przedwczesnego ma kluczowe znaczenie dla rozwoju skutecznych strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Chociaż osiągnięto postęp w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności niemowląt urodzonych przedwcześnie, potrzebne są dalsze badania w dziedzinie profilaktyki, badania kodu genetycznego i mechanizmów inicjowania porodu przedwczesnego²⁰.

Niedawne odkrycia dotyczące roli IL-1β i inflamasomu w porodzie przedwczesnym otwierają nowe innowacyjne podejścia do zarządzania porodem przedwczesnym, w szczególności zastosowanie inhibitora inflamasomu do blokowania wstępnych etapów porodu przed nabyciem fenotypu kurczliwego¹³.

Badania nad antagonistą receptora IL-1 (Anakinra) lub przeciwciałami neutralizującymi wykazały, że mogą one całkowicie hamować indukowane skurcze, co sugeruje potencjalną nową strategię terapeutyczną¹³.

Inne badania sugerują, że białko FKBP51 odgrywa kluczową rolę zarówno w porodzie o czasie, jak i porodzie przedwczesnym związanym ze stresem, a hamowanie FKBP51 może okazać się nową terapią zapobiegającą idiopatycznemu porodowi przedwczesnemu⁸.

Badania nad nifedypiną, lekiem tokolitycznym stosowanym do opóźnienia zagrażającego spontanicznego porodu przedwczesnego, wykazały, że blokuje ona zarówno spontaniczne, jak i wywołane zapaleniem skurcze macicy in vitro i ex vivo. Jednakże, ponieważ poród przedwczesny jest złożonym procesem, hamowanie skurczu mięśniowego myometrium macicy może nie wystarczyć, aby zapobiec porodowi przedwczesnemu. Wykazano, że nifedypina nie zmniejsza markerów zapalenia i może wyjaśniać, dlaczego nifedypina nie jest w stanie konsekwentnie działać jako lek tokolityczny klinicznie²¹²¹.

Badanie wykazało, że aktywacja dopełniacza odgrywa przyczynową rolę w przebudowie szyjki macicy, która prowadzi do porodu przedwczesnego u myszy. Jednakże stwierdzono, że aktywacja dopełniacza nie jest wymagana do fizjologicznego procesu, który prowadzi do porodu o czasie u myszy. Mimo różnej roli dopełniacza i różnych komórek efektorowych, poród przedwczesny i poród o czasie mają wspólny szlak downstream charakteryzujący się zwiększonym uwalnianiem metaloproteinaz (MMPs) i zwiększoną degradacją kolagenu²².

Fakt, że aktywacja dopełniacza jest wymagana do porodu przedwczesnego, ale nie do fizjologicznego procesu, który prowadzi do porodu o czasie, sugeruje, że dopełniacz jest potencjalnym specyficznym biomarkerem i selektywnym celem zapobiegania porodowi przedwczesnemu, a tym samym zapobiegania śmiertelności i zachorowalności noworodków²².

Podsumowanie

Poród przedwczesny jest zespołem o złożonej i wieloczynnikowej etiologii. Główne drogi patogenetyczne obejmują przedwczesną aktywację osi podwzgórze-przysadka-nadnercza płodu, zakażenia i stan zapalny, krwawienie doczesne i zmiany naczyniowe oraz nadmierne rozciągnięcie macicy. Mimo różnych czynników inicjujących, wszystkie drogi zbiegają się we wspólnej końcowej ścieżce charakteryzującej się zwiększoną kurczliwością macicy, dojrzewaniem szyjki macicy oraz aktywacją doczesnej i błon płodowych¹.

Zrozumienie złożonych mechanizmów leżących u podstaw porodu przedwczesnego jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii profilaktycznych i terapeutycznych. Postępy w badaniach nad rolą cytokin prozapalnych, inflamasomu, aktywacji dopełniacza i białek reagujących na stres otwierają nowe możliwości interwencji terapeutycznych. Potrzebne są dalsze badania, aby w pełni wyjaśnić molekularne i komórkowe mechanizmy porodu przedwczesnego i opracować ukierunkowane terapie dla matek zagrożonych porodem przedwczesnym¹³²²⁸.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Biological Pathways Leading to Preterm Birth – Preterm Birth – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11353/
Preterm birth has usually been treated as a single entity, for epidemiological and statistical purposes. This traditional empiric approach, however, presupposes a single pathologic process for which treatment could be uniform. This approach has met with only limited success in the treatment and prevention of preterm labor. It is now clear that the causes of preterm labor are multifactorial and vary according to gestational age. Important common pathways leading to preterm birth include stress, systemic or maternal genital tract infections, placental ischemia or vascular lesions, and uterine overdistension. These pathways differ in their initiating factors and mediators, but ultimately, they share many common features that result in preterm uterine contractions and birth. […] The process of normal spontaneous parturition can be divided into four stages. During most of pregnancy, the uterus remains relatively quiescent, and this corresponds to Phase 0 (quiescence) of parturition. Phase 1 (activation) involves uterine stretch and fetal hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) activation. Phase 2 (stimulation) refers to stimulation of the activated uterus by various substances, including corticotropin-releasing hormone (CRH), oxytocin, and prostaglandins. These different processes lead to a common pathway to parturition involving increased uterine contractility, cervical ripening, and decidual and fetal membrane activation.
#1 Biological Pathways Leading to Preterm Birth – Preterm Birth – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11353/
The neuroendocrine processes linking stress to prematurity are mediated by placental CRH. Placental CRH is responsive to stress. In vitro studies of human placental cells have shown that CRH is released from cultured human placental cells in a dose-response manner in response to all the major biological effectors of stress, including cortisol, catecholamines, oxytocin, angiotension II, and IL-1. […] The mechanisms by which uterine overdistension might lead to preterm labor are not well understood. Uterine stretch induces the expression of gap junction proteins, such as CX-43 and CX-26, as well as other contraction-associated proteins, such as oxytocin receptors. […] Vascular lesions of the placenta are commonly associated with preterm birth and preterm premature rupture of membranes (PPROM). Vascular lesions of the placenta have been reported in 34 percent of women with preterm delivery, 35 percent of women with PPROM, and 12 percent of uncomplicated deliveries at term.
#1 Biological Pathways Leading to Preterm Birth – Preterm Birth – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11353/
Genital tract infections are strongly associated with preterm birth. These generally represent bacterial infections that ascend from the lower genital tract; viral infections have not been implicated as a significant cause of preterm birth. […] The observations presented above suggest that infection-associated preterm birth is an acute event that occurs proximal to delivery. Recent evidence, however, suggests that midtrimester amniotic fluid infection with Ureaplasma urealyticum may result in preterm birth many weeks later. […] Implantation occurs approximately 6 or 7 days after conception and consists of three stages: apposition, adhesion, and invasion. Successful implantation is the end result of complex synchronized interactions between a receptive uterus and an activated blastocyst.
#1 Biological Pathways Leading to Preterm Birth – Preterm Birth – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK11353/
Preterm birth has many potential pathways. In the past, obstetricians and epidemiologists have had a tendency to combine, for statistical purposes, all preterm births occurring between 22 and 37 weeks of gestation. This has obscured the opportunity to study preterm birth as a final common end point and has led to uniform, largely empirical, and unsuccessful treatment strategies. It is now clear that the causes of preterm labor are multifactorial and vary according to gestational age. Each pathway to preterm labor can be characterized by its own unique upstream initiators of preterm parturition. Nonetheless, all share common downstream effectors of preterm contractions.
#2 Pathogenesis of preterm birth: bidirectional inflammation in mother and fetus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7508962/
Preterm birth (PTB) complicates 518% of pregnancies globally and is a leading cause of maternal and fetal morbidity and mortality. […] A wealth of evidence arising from mouse models as well as human studies is now available to support that PTB results from a breakdown in fetal-maternal tolerance, along with excessive, premature inflammation. […] In this review, we examine the current knowledge of the bidirectional communication between fetal and maternal systems and its role in the immunopathogenesis of PTB. […] Several risk factors for PTB are well recognized, such as twin pregnancies, chorioamnionitis, pre-existing maternal diseases, genetic factors, previous PTB, and uterine abnormalities. […] However, a large proportion of PTBs have no identifiable cause. […] Interestingly, inflammation is also a key trigger of the physiological onset of labor at term.
#2 Pathogenesis of preterm birth: bidirectional inflammation in mother and fetus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7508962/
Using mouse models of PTB, macrophages were identified as major contributors to the induction of term and preterm labor (PTL). […] Macrophages likely contribute to the pathogenesis of PTB via secretion of inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), IL1, IL6, and IL8 and uterine contractility genes such as matrix metalloproteinases (MMPs). […] In particular, IL1 is known to critically contribute to inflammation-induced PTB. […] Moreover, complement activation plays an important role in PTB. […] A subset of PTB is postulated to result from a failure of maternal tolerance to fetal antigens. […] Together, these studies suggest that activated memory T cells and Teff cells may participate in mediating inflammatory processes in normal term labor, whereas Treg cells may act to minimize the inflammatory potential or premature activation of exhausted and memory Teff cells.
#2 Pathogenesis of preterm birth: bidirectional inflammation in mother and fetus
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7508962/
Emerging data arising from humans and mice indicate that the fetal environment in PTB is also characterized by inflammation, along with the priming of fetal T cells against maternal antigens. […] The potential role of FMC and MMC in PTB. […] Fetal cell-free (cf)DNA has been investigated as a potential trigger of PTB. […] The inflammatory phospholipid PAF is another DAMP critical for labor. […] In summary, DAMPs play key roles in initiating labor at term and are implicated in the cause of PTL; however, their origin (fetal versus maternal), triggers, and regulation are not well understood.
#3 Preterm Birth: Epidemiology, Risk Factors, Pathogenesis, and Prevention | Oxford Research Encyclopedia of Global Public Health
https://oxfordre.com/publichealth/view/10.1093/acrefore/9780190632366.001.0001/acrefore-9780190632366-e-515
Preterm birth is a significant global public health issue. […] Both genetic and nongenetic factors (exposome factors) contribute to the risk of preterm birth. […] Various pathological events in different feto-maternal systems have been reported to be involved in the development of preterm birth. Immunopathogenesis plays a pivotal role, and both pathogenic and nonpathogenic inflammation can induce preterm birth. Oxidative stress, decidual hemorrhage and vascular lesions, uterine overdistension, and cervical insufficiency have all been proposed to contribute to the pathophysiology of preterm birth.
#4 Preterm Labor | Article | GLOWM
https://www.glowm.com/article/heading/vol-10–common-obstetric-conditions–preterm-labor/id/414173
Preterm labor likely occurs when local uterine factors are prematurely stimulated or there is a premature withdrawal of the factors that maintain uterine quiescence. […] The mechanisms of labor are similar at both term and preterm; however, the former is physiological and the latter a pathological activation of labor mechanisms. […] Four major factors leading to preterm labor are intrauterine infection, decidual hemorrhage, excessive uterine stretch and maternal or fetal stress. […] This pathophysiological construct of uterine distension, placental ischemia and chorio-decidual activation or inflammation has been proposed as the trigger of preterm labor. […] A significant amount of scientific work demonstrates that infection underlies preterm labor in nearly 40% of cases. […] Maternal BV is a consistently reported risk factor for spontaneous preterm delivery, yet treatment of BV does not reliably prevent preterm birth in women with BV.
#4 Preterm Labor | Article | GLOWM
https://www.glowm.com/article/heading/vol-10–common-obstetric-conditions–preterm-labor/id/414173
After inflammation, the most common abnormality seen in placental pathology from preterm births is vascular lesions, both in the maternal and fetal circulation. […] Uterine over distension linked to multiple gestation, polyhydramnios, etc. is a well described risk factor for preterm birth. […] Premature activation of the maternal or fetal hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis related to stress is the fourth major factor in the pathogenesis of preterm birth. […] Pathological cervical change leading to a sonographic short cervix and subsequent preterm birth results from activation of both the hemorrhagic and the inflammatory pathways, whilst maintaining myometrial quiescence resulting in cervical changes without preterm labor. […] Detection of fFN between 22 and 37 weeks’ gestation is evidence of disruption of the decidual-chorionic interface and is associated with an increased risk of preterm labor.
#5 Inflammation and Preterm Birth: A Systematic Review
https://www.mdpi.com/2673-3897/3/2/9
Parturition is physiologically initiated when foetal maturation is completed. […] Inflammatory mediators from damaged membranes are propagated via extracellular vesicles to maternal tissues, which activate labour. […] The expression uterine transition refers to the complex process of modifying the uterus from a quiescent to an active phase. […] Therefore, the transition to labour is an inflammatory event not limited to a single gestational tissue, involving more than the myometrium; nevertheless, studies show that this uterine transition is a localized intrauterine inflammatory response. […] Preterm birth (PTB) affects 11% of all births, corresponding to 15 million babies/annually, of which two-thirds are spontaneous. […] The majority of women who deliver prematurely (85%) do not have any risk factors.
#5 Inflammation and Preterm Birth: A Systematic Review
https://www.mdpi.com/2673-3897/3/2/9
This systematic review aims to discover if recent research about inflammation and PTB can answer the question of whether there are anti-inflammatory strategies that can stop preterm labour. […] PTB is characterized by an increase in proinflammatory mediators, such as IL-1, IL-6, IL-8, TNF-Î±, INF-Î³, as well as a decrease in anti-inflammatory mediators, such as IL-10 and IL-4. […] PTB syndrome includes placental dysfunction, premature uterine contractions, rupture of membranes and cervix dilatation. […] Therefore, PTB may be regarded as a disorder that results from defective deep placentation, such as preeclampsia. […] Inflammation and infection are implicated in 20â25% of preterm deliveries. […] During the uterine transition phase, most important uterine mediators are IL-6 and IL-1Î².
#5 Inflammation and Preterm Birth: A Systematic Review
https://www.mdpi.com/2673-3897/3/2/9
IL-6 is involved in implantation, pregnancy, and parturition, with high levels at labour onset. […] The degree of inflammation determined by IL-6 concentration correlated with the rate of perinatal morbidity and mortality. […] On the other hand, IL-1Î² influences the coordination of proinflammatory and pro-labour gene regulation in intrauterine tissues. […] A damaging condition might stimulate the innate system through PAMPs (infectious stimuli) or DAMPs (sterile stimulus). […] If the dysregulation of decidual inflammatory signalling happens early, spontaneous PTB will supervene. […] Nevertheless, PTB may also result from the active induction of decidual inflammation in the mid trimester of pregnancy due to, for instance, intrauterine infection or placental abruption. […] Genetic factors play a role in PTB as it shows a familial aggregation; has measures of heritability; can be detected by susceptibility genes; and reveals a racial disparity.
#5 Inflammation and Preterm Birth: A Systematic Review
https://www.mdpi.com/2673-3897/3/2/9
Therefore, PTB has a polygenic basis involving rare mutations or damaging variants in multiple genes involved in innate immunity and host defence mechanisms against microbes and their hazardous products. […] Consequently, PTB requires an inflammatory stimulus sufficient to overcome progesterone effects.
#6 Pathophysiology of Preterm Birth – Clinical Tree
https://clinicalpub.com/pathophysiology-of-preterm-birth/
In many species, progesterone acting through progesterone receptor (PR) inhibits labor-associated biochemical changes, and labor is heralded by withdrawal of the suppressive effects of progesterone. […] Similar to progesterone, circulating concentrations of estrogens steadily rise during pregnancy and promote a labor phenotype by stimulating the expression of pro-contractile factors such as prostaglandins, gap junction proteins (e.g., connection 43), and the oxytocin receptor (OTR). […] In the human however, it is proposed that placental CRH is part of a mechanism that acts as a clock, controlling the length of pregnancy. […] OT is a nonapeptide produced by the posterior pituitary, known to have a potent contractile activity on the pregnant uterus.
#6 Pathophysiology of Preterm Birth – Clinical Tree
https://clinicalpub.com/pathophysiology-of-preterm-birth/
Although clinically managed as if it were a single disease, preterm birth is increasingly recognized as a syndrome secondary to multiple causative mechanisms and etiologies. […] Preterm delivery is a major cause of neonatal morbidity and mortality, accounting for 65% of neonatal deaths and 50% of childhood neurologic disabilities. […] There are strong associations with preterm birth in women with diabetes, a low BMI, poor weight gain, or excess weight gain and obesity. […] Maternal stress is considered to increase the risk of preterm birth via a neuroendocrine pathway that activates the maternal-placental-fetal endocrine systems that promote parturition via immune and/or inflammatory pathway activation. […] The risk of a woman having a preterm delivery is increased if her mother, sisters, or maternal half-sisters have had preterm deliveries, but not if her paternal half-sisters or members of her partners family have preterm deliveries.
#6 Pathophysiology of Preterm Birth – Clinical Tree
https://clinicalpub.com/pathophysiology-of-preterm-birth/
The candidate gene approach has suggested a potential association between preterm birth and polymorphisms in the 2-adrenergic receptor gene, which promotes smooth muscle relaxation in the uterus. […] The use of genome-wide association studies (GWAS) in preterm birth is affected by the heterogeneity of preterm birth etiology, by the arbitrary definition of the outcome and by limited availability of suitable cohorts. […] It has been suggested that labor results from the activation of a cassette of contraction-associated proteins (CAPs), which convert the myometrium from a quiescent to a contractile state. […] An intricate interplay of endocrine, paracrine, and autocrine factors from both fetal and maternal origin has been proposed to play important modulatory roles in regulating the onset of human parturition.
#7 Pathophysiology of preterm labor | PPT
https://www.slideshare.net/slideshow/pathophysiology-of-preterm-labor/251102310
Preterm birth is caused by inflammation/infection, hormonal changes, cervical insufficiency, and genetic factors. […] Labor occurs due to activation of cassette of contraction-associated proteins (CAPs) / labor associated proteins. […] Inflammation/Infection- Up-regulation of proinflammatory genes in fetal membranes/ myometrium / cervix. […] Transcription factor nuclear factor kappa B (NF-B) is activated in uterus. […] CRH concentrations could help identify women at high risk for preterm delivery. […] Infection- Activates biochemical pathways leading to cervical ripening and uterine contractions. […] Cervical Incompetence- Normal uterus is composed of collagen arranged in fibers and embedded in proteoglycans. […] At onset of labor-Decrease in collagen associated with an increase in cervical prostaglandins, proinflammatory cytokines, leukocytes, cell adhesion molecules, and nitric oxide synthase production.
#8 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20210309/Study-uncovers-mechanism-to-help-explain-how-maternal-stress-causes-idiopathic-preterm-birth.aspx
Preterm birth is a leading cause of infant deaths and illness in the U.S. — yet its underlying molecular causes remain largely unclear. […] Now, for the first time, a University of South Florida Health (USF Health) preclinical study has uncovered a mechanism to help explain how psychological and/or physiological stress in pregnant women triggers idiopathic preterm birth. […] A research team at the USF Health Morsani College of Medicine Department of Obstetrics and Gynecology shows how cortisol — the „fight-or-flight” hormone critical for regulating the body’s response to stress — acts through stress-responsive protein FKBP51 binding to progesterone receptors to inhibit progesterone receptor function in the uterus. This reduced progesterone receptor activity stimulates labor. […] The study reports for the first time that Fkbp5-deficient (knockout) mice are completely resistant to maternal stress-induced preterm birth and exhibit prolonged pregnancies accompanied by slower decline in systemic progesterone levels. This indicates that FKBP51 plays a crucial role in the length of pregnancy and initiation of labor and delivery.
#8 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20210309/Study-uncovers-mechanism-to-help-explain-how-maternal-stress-causes-idiopathic-preterm-birth.aspx
Collectively, these results suggest that FKBP51 plays a pivotal role both in term labor and stress-associated preterm parturition (birth) and that inhibition of FKBP51 may prove to be a novel therapy to prevent idiopathic preterm birth. […] The authors finding that progesterone receptor activity was reduced in idiopathic preterm birth may explain the apparent lack of effectiveness of supplemental progesterone. […] Our research indicates the importance of investigating the potential use of FKBP51 inhibitors as a targeted therapy to reduce the risk of stress-related preterm birth.
#9 Preterm birth – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Preterm_birth
Preterm labor can be caused by medical conditions including infections, environmental or drug exposures, cervix insufficiency, uterine abnormalities, or amniotic fluid problems. Some women require preterm labor induction for medical conditions. Other preterm births are spontaneous. In some cases, preterm labor occurs spontaneously and there is no identifiable cause. There are maternal and pregnancy-related risk factors that increase the risk of a women experiencing preterm labor. […] The frequency of infection in preterm birth is inversely related to the gestational age. Infectious microorganisms can be ascending, hematogenous, iatrogenic by a procedure, or retrograde through the fallopian tubes. A chorioamnionitis also may lead to sepsis of the mother. Fetal infection is linked to preterm birth and to significant long-term disability including cerebral palsy.
#10 Maternal Infection and Preterm Birth: From Molecular Basis to Clinical Implications
https://www.mdpi.com/2227-9067/10/5/907
A significant percentage of PTB, ranging between 25 and 40%, has been attributed to infections, both overt and subclinical. Sometimes, it is unclear whether the infections are a cause of PTB or part of the processes resulting in PTB. However, both microbiological and biochemical data suggest that an important percentage of preterm deliveries can be attributed to both infections and the inflammation caused by infections. […] In many cases, spontaneous preterm labor is a syndrome attributable to multifactorial inflammatory mechanisms. These inflammatory processes may lead to preterm premature rupture of membranes (PPROM). Positive amniotic fluid cultures and histological chorioamnionitis are more common in PPROM patients than in normal controls. […] The purpose of this article is to review what is currently known about maternal infections and their impact on pregnancy outcomes.
#10 Maternal Infection and Preterm Birth: From Molecular Basis to Clinical Implications
https://www.mdpi.com/2227-9067/10/5/907
As the leading cause of neonatal morbidity and mortality, preterm birth is recognized as a major public health concern around the world. The purpose of this review is to analyze the connection between infections and premature birth. Spontaneous preterm birth is commonly associated with intrauterine infection/inflammation. The overproduction of prostaglandins caused by the inflammation associated with an infection could lead to uterine contractions, contributing to preterm delivery. Many pathogens, particularly Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Actinomyces, Candida spp., and Streptococcus spp. have been related with premature delivery, chorioamnionitis, and sepsis of the neonate. Further research regarding the prevention of preterm delivery is required in order to develop effective preventive methods with the aim of reducing neonatal morbidity.
#10 Maternal Infection and Preterm Birth: From Molecular Basis to Clinical Implications
https://www.mdpi.com/2227-9067/10/5/907
Inflammation can be considered a regulative mechanism by which the tissues respond to injurious stimuli in order to control and repair possible damage. Whether arising from periodontitis, pneumonia, cholecystitis, pyelonephritis, pancreatitis, sepsis, or genital tract inflammatory states such as bacterial vaginosis, deciduitis, chorioamnionitis, or intra-amniotic infections, it has been associated with preterm birth (PTB). […] Human parturition is an inflammatory process. An alteration from an inactive to a pro-inflammatory environment signals the initiation of labor, which is characterized by three steps: uterine contractility, cervical ripening, and membrane activation and rupture. […] Several hypotheses have been developed on the association between spontaneous preterm labor and infection. Most likely pathways for infection-induced PTB include decidual stimulation and the fetal immunological response, both of which are triggered by the innate immune system’s reaction to infection.
#11
https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-020-00807-y
The most common mouse models of PTB involve the administration of lipopolysaccharide (LPS), a bacterial cell wall component of gram-negative bacteria, or whole heat-killed bacteria such as Escherichia coli (E. coli) via intrauterine or intraperitoneal routes of administration. […] Macrophages likely contribute to the pathogenesis of PTB via secretion of inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF), IL1, IL6, and IL8 and uterine contractility genes such as matrix metalloproteinases (MMPs). […] A subset of PTB is postulated to result from a failure of maternal tolerance to fetal antigens. […] Treg cells in peripheral blood of women in PTL are reported to have differential activation and diminished suppressive capacity compared with term controls. […] Together, these studies suggest that activated memory T cells and Teff cells may participate in mediating inflammatory processes in normal term labor, whereas Treg cells may act to minimize the inflammatory potential or premature activation of exhausted and memory Teff cells.
#11
https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-020-00807-y
Preterm birth (PTB) complicates 518% of pregnancies globally and is a leading cause of maternal and fetal morbidity and mortality. […] A wealth of evidence arising from mouse models as well as human studies is now available to support that PTB results from a breakdown in fetal-maternal tolerance, along with excessive, premature inflammation. […] Inflammation has been linked to the pathogenesis of idiopathic PTB, and also other pregnancy complications in mice and humans. […] Thus, it has been proposed that PTB is a disorder that results from defective deep placentation, similar to preeclampsia. […] Poor immune adaptation from the outset of pregnancy and the failure to mount immune tolerance or to dampen excessive inflammation could be implicated in the cause of PTB. […] Early immune perturbations caused by maternal stress perception, infection, and diet, may result in blunted establishment of immune tolerance and excess inflammation.
#11
https://link.springer.com/article/10.1007/s00281-020-00807-y
Emerging data arising from humans and mice indicate that the fetal environment in PTB is also characterized by inflammation, along with the priming of fetal T cells against maternal antigens. […] The decline in P4 signaling induces a switch of the myometrium from a quiescent to a contractile state at labor. […] Dysregulation or early activation of these processes may be implicated in the pathogenesis of PTB. […] The earlier introduced population of FMC cells may too represent a pathway through which the fetus modulates the time of labor. […] Fetal cfDNA binds to TLR9 and induces NF-b-dependent inflammatory effects. […] Placental exosomes are detected at increased concentrations and have distinct compositions in pregnancy complications such as preeclampsia, IUGR, and PTB.
#12
https://journals.lww.com/mfm/fulltext/2020/07000/preterm_birth,_from_the_biological_knowledges_to.6.aspx
Increased expression of inflammatory cytokines (tumor necrosis factor- and IL-1) and chemokines, increased activity of proteases (matrix metalloproteinase (MMP)-8 and MMP-9), dissolution of cellular cements such as fibronectin (this event explains the positivity for the fFN test), and apoptosis have been implicated in this process. […] Infection is a well-described pro-inflammatory event able to trigger the PTL. Approximately 50% of PTBs and 70% of preterm premature rupture of membranes (p-PROMs) are associated with intra-amniotic infection (IAI) and inflammation. Histological and microbiological findings indicate that focal infection and inflammation may play a key role in the pathogenesis of PTB and p-PROMs. Inflammatory changes that precede PTB are leukocyte activation, increased inflammatory cytokines and chemokines, and collagenolysis of the extracellular MMPs, resulting in a loss of membrane structural integrity, myometrial activation, and cervical ripening.
#13 A pivotal role for the IL-1Î² and the inflammasome in preterm labor | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-54507-w
During labor, monocytes infiltrate massively the myometrium and differentiate into macrophages secreting high levels of reactive oxygen species and of pro-inflammatory cytokines (i.e. IL-1), leading to myometrial contraction. […] Although IL-1 is clearly implicated in labor, its function and that of the inflammasome complex that cleaves the cytokine in its active form, has never been studied on steps preceding contraction. […] We demonstrated that IL-1 was secreted by the human myometrium during labor or in presence of infection and was essential for myometrial efficient contractions as its blockage with an IL-1 receptor antagonist (Anakinra) or a neutralizing antibody completely inhibited the induced contractions. […] We showed that the effects of macrophage-released IL-1 in myometrial cell transactivation were blocked by inhibition of the inflammasome, suggesting that the inflammasome by producing IL-1 was essential in macrophage/myocyte crosstalk during labor.
#13 A pivotal role for the IL-1Î² and the inflammasome in preterm labor | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-54507-w
To be biologically active, IL-1 needs to be processed by the inflammasome that cleaves pro-IL-1 into its secreted active form. […] Taken together, these results suggest that the inhibition of macrophages IL-1 secretion by MCC950 prevents the differentiation steps associated with labor onset. […] Our findings on differentiation steps expanded that of Motomura et al., that showed that uterine tissues of nlrp3 KO mice did not exhibit increased expression of contraction-associated proteins such as connexin-43 and oxytocin receptor upon LPS injection. […] Our study provides also new therapeutic targets, namely IL-1 and NRLP3 inflammasome.
#13 A pivotal role for the IL-1Î² and the inflammasome in preterm labor | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-024-54507-w
These findings provide novel innovative approaches in the management of preterm labor, specifically the use of an inflammasome inhibitor to block the precursor stages of labor before the acquisition of the contractile phenotype. […] IL-1 is expressed in an inactive conformation, pro-IL-1 which is processed to its active and secreted form by the activated caspase-1 protein which is a part of the multiprotein inflammasome complexes. […] Recently, the level of macrophages expressing NLRP3 inflammasome was shown to be higher in peripheral blood of women with preterm premature rupture of membranes compared to normal fullterm pregnancies. […] Furthermore, chemically or genetically deficiency of NLRP3 induces resistance to prematurity suggesting that inflammasome signaling plays a key role in PTL.
#14 Preterm Labor and Birth: Background, Pathophysiology, Epidemiology and Risk Factors
https://emedicine.medscape.com/article/260998-overview
Over the past decades, extensive research into preterm labor and preterm delivery has shown that, rather than being a single condition, preterm labor is a syndrome with multiple distinct causes, all culminating in a common pathway characterized by painful uterine contractions, cervical dilation, and vaginal delivery. […] Some mechanisms that have been shown to result in preterm labor and preterm delivery include the following: Decidual hemorrhage and placental abruption, Uterine overdistension such as from multiple gestations or polyhydramnios, Cervical insufficiency, Uterine distortion, Maternal inflammation/stress, Uteroplacental insufficiency, Intrauterine infection and inflammation. […] Bleeding in pregnancy has been shown to be a strong risk factor for preterm labor and delivery. […] Uterine overdistension, such as from multiple gestations or polyhydramnios, significantly increases the risk of uterine contractions, cervical dilation, and preterm delivery.
#14 Preterm Labor and Birth: Background, Pathophysiology, Epidemiology and Risk Factors
https://emedicine.medscape.com/article/260998-overview
In some pregnancies, cervical insufficiency (previously called cervical incompetence) can lead to early painless cervical dilation, often resulting in premature rupture of membranes particularly during the second trimester and spontaneous preterm birth. […] Maternal inflammation and stress have been strongly implicated in spontaneous preterm labor and birth, even in the absence of intrauterine infection. […] Intrauterine infection has emerged as an important cause of spontaneous preterm birth and may contribute to at least 25-40% of preterm births. […] Finally, the fetus plays a role in the initiation of labor. In a simplistic sense, the fetus recognizes a hostile intrauterine environment and precipitates labor by premature activation of a fetal-placental parturition pathway.
#15 preterm-labour-pathogenesis-maternal-complications | Calgary Guide
https://calgaryguide.ucalgary.ca/preterm-labour-pathogenesis-maternal-complications/preterm-labour-pathophysiology/
Preterm Labour: Pathogenesis Maternal Complications […] Cervical Procedures Removing part of the cervix Ex. Cone biopsy, cervical LEEP Genitourinary Infections E.g. Urinary tract infection, bacterial vaginosis, chorioamnionitis, abnormal vaginal flora bacterial colonization of fetal membrane bacterial enzymes and immune reactions Antepartum Hemorrhage risk placental abruption decidual tissue factor release Activates coagulation cascade thrombin proteases Substance Use Smoking or cocaine use Vasoconstriction in uterine circulation, endothelial dysfunction Placental hypoperfusion and ischemia fetal ACTH placental prostaglandins Maternal Stress Malnutrition, depression, trauma- related disorders, work-related stress cortisol placental corticotropin releasing hormone Uterine Abnormalities Mullerian duct anomalies: congenital abnormalities in uterine shape Septate uterus: ridge of tissue dividing uterus into two horns Intracavitary leiomyoma: benign mass inside uterus Uterine volume Maternal Genome Family hx or personal hx of preterm birth, previous preterm premature rupture of membrane cervical stroma cervical scarring cervical glands mucous production risk of infection inflammation prostaglandins Cervical collagen degradation Rapid growth exceeds blood supply Ischemia necrosis of fetal tissue prostaglandins and cytokines functional volume of uterine cavity Multifetal pregnancy, poly- hydramnios tensile strength and plasticity Uterine stretch Upregulation of oxytocin receptors Genes for risk Mechanism unknown Cervical Insufficiency Pathologic cervical dilation and/or effacement (thinning) […] Preterm Premature Rupture of Membranes myometrial sensitivity to oxytocin Uterine contractions Preterm Labour Uterine contractions and cervical change occurring
#16 Overview. Preterm labour: mechanisms and management | BMC Pregnancy and Childbirth | Full Text
https://bmcpregnancychildbirth.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2393-7-S1-S2
The factors responsible for parturition in women remain unknown and the endocrine paradigms described above do not fit primates. […] The fetal pituitary-adrenal axis, which is very active in late gestation, appears to have only a supportive role in human parturition. […] This suggests that normal fetal pituitary adrenal function is required for the fine-tuning of the timing of parturition but that spontaneous labour can still occur in anencephaly. […] Nevertheless our understanding of steroid action in the pregnant uterus is incomplete and further research in this area will be beneficial. […] It has been proposed that parturition in women results from coordinated functional progesterone withdrawal and oestrogen activation in myometrial tissue. […] Some studies suggest that the relative abundance of PGR-A over PGR-B in human myometrium increases in labour, leading to functional progesterone withdrawal.
#17 Preterm birth: from understanding of pathogenesis to pregnancy management | Belousova | Obstetrics, Gynecology and Reproduction
https://www.gynecology.su/jour/article/view/534?locale=en_US
Preterm birth is an important issue in the current obstetrics as it is associated with perinatal morbidity and mortality. […] The known data on cytokine gene polymorphism indicate that in women with preterm birth, the presence of pro-inflammatory dominant alleles is typical. This may lead to increased production of pro-inflammatory cytokines in the utero-placental complex and may also initiate preterm delivery. […] A better understanding of the preterm birth pathogenesis is expected to help prevent this unfortunate outcome and decrease perinatal morbidity and mortality.
#18 Immunology of term and preterm labor | Reproductive Biology and Endocrinology | Full Text
https://rbej.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7827-1-122
During pregnancy there is an alteration in maternal immunity within the uterus where innate, proinflammatory immune responses are tightly regulated to prevent immunological rejection of the fetal allograft. Disruption of the delicate balance of cytokines by bacteria or other factors increases the production of proinflammatory cytokines at the maternal-fetal interface and activates the parturition mechanism prematurely. […] A common component to many of these conditions, however, is inflammation at the maternal-fetal interface mediated by proinflammatory cytokines. The end result is that the fetus loses its immunological privileges and is targeted for destruction by the innate immune system. […] One mechanism by which the fetus maintains its immunological privileges in the uterus is to tightly regulate the levels of cytokines at the maternal-fetal interface.
#18 Immunology of term and preterm labor | Reproductive Biology and Endocrinology | Full Text
https://rbej.biomedcentral.com/articles/10.1186/1477-7827-1-122
Although some physiological roles of proinflammatory cytokines at the maternal-fetal interface have been described with regard to growth of the placenta and decidua, much of the literature supports the concept that excessive or aberrant production of proinflammatory cytokines such as Interleukin (IL)-1, Tumor necrosis factor (TNF)-, and Interferon (IFN)- at the maternal-fetal interface is harmful to pregnancy. […] The process of labor involves three physiologically interdependent processes: remodeling of cervix to allow it to stretch open to the width of the reproductive tract, weakening and rupture of the membranes in the region that overlies the cervix and the initiation of rhythmic contractions of increasing amplitude and frequency that ultimately forces the fetus and placenta from the dam. Some of these processes seem to be mediated by the proinflammatory cytokines, suggesting that the immune privileges that the fetal-placental unit has enjoyed during pregnancy are revoked at the time of labor.
#19 Preterm Labor and Birth | Concise Medical Knowledge
https://www.lecturio.com/concepts/preterm-labor-and-birth/
All pathways leading to preterm labor can progress to preterm birth. […] Common final pathway for initiating preterm labor includes prostaglandin secretion, degradation of the extracellular matrix, and oxytocin coordinated uterine contractions. […] Infection and inflammation can also lead to preterm labor, with bacteria producing inflammatory mediators that induce uterine contractility. […] Cervical insufficiency is a known etiology for indicated preterm birth, describing a placenta invading the myometrium to differing depths.
#20 Premature Birth, Management, Complications | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/77092
Despite the positive results in reducing mortality and morbidity of premature infants, the need for more research in the field of prevention, investigation of the genital code and the mechanism of initiation of preterm birth is important. […] Activation of the maternal/fetal hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) due to maternal or fetal stress: connection between maternal psychosocial stress and preterm birth – mechanism similar to normal childbirth. […] The following factors such as: Stress, Autoimmune mechanisms, PROM, Inflammation, Bleeding, Uterine overdistension, Multiple pregnancies, disorders of axis (pituitary axis), Inflammation, Environmental factors, Social factors, Activation of mechanisms, induction of contractions leading to effacement and dilation of cervix and finally labor.
#21 Assessment of the tocolytic nifedipine in preclinical primary models of preterm birth | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-023-31077-x
Our data suggests nifedipine does not modulate preterm birth via inflammatory pathways in the myometrium, and this may account for its limited clinical efficacy. […] However, while it is possible that nifedipine could have an anti-inflammatory effect on myometrial smooth muscle cells and tissue, results from this study do not support this hypothesis. […] Our study provides evidence that nifedipine does not reduce inflammation that likely drives uterine contractions via upstream pathways. This is the first study to investigate the potential effect of nifedipine on pro-inflammatory pathways in human myometrium, an important consideration for any potential tocolytic. Without anti-inflammatory effects, nifedipine may not provide protection to the fetus against the detrimental effects of preterm labour-associated inflammation, but could be combined with an anti-inflammatory agent for dual therapy.
#21 Assessment of the tocolytic nifedipine in preclinical primary models of preterm birth | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/s41598-023-31077-x
We have demonstrated nifedipine blocks both spontaneous and, for the first time, inflammation-induced uterine contraction in vitro and ex vivo. However, as preterm labour is a complex process, inhibiting muscular contraction of the uterine myometrium may not be enough to prevent preterm birth. We have shown that nifedipine does not reduce markers of inflammation and may explain why nifedipine is unable to consistently perform as a tocolytic clinically. Therefore, nifedipine appears to treat the symptoms of preterm labour rather than the cause, thus is limited as a preterm birth therapy. Our study highlights the crucial need for new therapeutics for preterm birth that target the inflammatory pathways upstream of myometrial contractions.
#22 Cervical Remodeling/Ripening at Term and Preterm Delivery: The Same Mechanism Initiated by Different Mediators and Different Effector Cells | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0026877
Premature cervical remodeling/ripening is believed to contribute to preterm delivery (PTD), the leading cause of perinatal morbidity and mortality. […] We previously demonstrated that complement activation plays a causative role in cervical remodeling that leads to PTD in mice. […] Here we found that complement activation is not required for the physiological process that leads to term delivery in mice. […] Despite the different role of complement and different cellular effector cells, PTD and term delivery share a common downstream pathway characterized by increased metalloproteinases (MMPs) release and increased collagen degradation. […] In conclusion, preterm and term cervical remodeling occur through the same mechanism but they are initiated by different mediators and effector cells.
#22 Cervical Remodeling/Ripening at Term and Preterm Delivery: The Same Mechanism Initiated by Different Mediators and Different Effector Cells | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0026877
That complement activation is required for PTD but not for the physiological process that leads to term delivery, suggests that complement is a potential specific biomarker and selective target to prevent PTD and thus avert neonatal mortality and morbidity. […] Our data suggest that the cervical ripening at term is a process non-leukocyte dependent. […] The absence of inflammatory cells indicates that the cervical remodeling that leads to term labor is not dependent on leukocytes. […] Despite the absence of complement activation and inflammatory cells at term, our data demonstrate the presence of MMPs and concomitant collagen degradation in the cervix of mice that deliver at term and preterm. […] In conclusion, preterm and term cervical remodeling occur through the same mechanism but they are initiated by different triggers and effector cells.