Erytromelalgia – Patofizjologia i mechanizm

Erytromelalgia
Patofizjologia i mechanizm

Erytromelalgia (EM) to złożony zespół kliniczny charakteryzujący się triadą: zaczerwienieniem, uczuciem ciepła i palącym bólem, głównie kończyn. Pierwotna erytromelalgia (PE) wynika z mutacji gain-of-function w genie SCN9A, kodującym kanał sodowy Nav1.7, co prowadzi do hiperpolaryzacyjnego przesunięcia aktywacji, spowolnionej deaktywacji i zwiększonych prądów narastających, skutkując nadpobudliwością neuronów nocyceptywnych i obniżeniem progu generowania potencjałów czynnościowych. Wtórna erytromelalgia wiąże się z zaburzeniami hematologicznymi (np. czerwienica prawdziwa, trombocytemia) i autoimmunologicznymi, gdzie patogeneza obejmuje aktywację płytek, mikrozakrzepicę, dysfunkcję śródbłonka oraz zaburzenia mikrokrążenia. Hipoteza shuntu tętniczo-żylnego tłumaczy objawy przez niedotlenienie tkanek spowodowane nieprawidłowym rozkładem przepływu mikronaczyniowego, a dysautonomia manifestuje się odnerwieniem gruczołów potowych i tętnic, co potwierdzają badania neuropatologiczne i elektrofizjologiczne. Zapalenie neurogenne i dysfunkcja śródbłonka dodatkowo nasilają objawy, a mutacje SCN9A są powiązane z różnorodnymi fenotypami bólowymi, co podkreśla złożoność molekularną choroby.

Patofizjologia Erytromelalgii

Pierwotna erytromelalgia – zaburzenia kanałów sodowych
Wtórna erytromelalgia – różnorodność patogenezy
Hipoteza shuntu tętniczo-żylnego
Neuropatia włókien cienkich i dysautonomia
Interakcje między mechanizmami
Rola zapalenia

Mechanizmy molekularne i genetyczne

Mutacje w genie SCN9A
Rola układów endokrynnego i autonomicznego
Terapie celowane

Modele patofizjologiczne i terapeutyczne

Model dysfunkcji mikronaczyniowej
Model blokady współczulnej
Model stymulacji rdzenia kręgowego
Analiza falowa i perfuzja mikrokrążenia

Podsumowanie aktualnego stanu wiedzy

Kolejne rozdziały

Patofizjologia Erytromelalgii

Erytromelalgia (EM) to rzadki zespół kliniczny charakteryzujący się triadą objawów: zaczerwienieniem, uczuciem ciepła i palącym bólem, najczęściej obejmującym kończyny. Patogeneza tej jednostki chorobowej jest złożona i nie do końca poznana, jednak postępy w badaniach genetycznych i neurofizjologicznych rzuciły nowe światło na mechanizmy leżące u podstaw tego schorzenia.¹²

Pierwotna erytromelalgia – zaburzenia kanałów sodowych

Pierwotna erytromelalgia (PE) jest spowodowana mutacjami w genie SCN9A, który koduje podjednostkę alfa napięciowo-zależnych kanałów sodowych Nav1.7. Kanały te występują głównie w neuronach nocyceptywnych i odgrywają kluczową rolę w określaniu progu niezbędnego do wywołania potencjału czynnościowego.¹³ Mutacje te powodują, że kanały sodowe stają się nadpobudliwe, co prowadzi do generowania potencjałów czynnościowych przy bodźcach podprogowych. W konsekwencji bodziec, który wcześniej nie wywoływał bólu, prowadzi do bolesnej odpowiedzi, co objawia się palącym bólem charakterystycznym dla erytromelalgii.¹

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że mutacje PE powodują zwiększoną pobudliwość neuronów czuciowych poprzez następujące mechanizmy:⁴⁵

Hiperpolaryzacyjne przesunięcie aktywacji kanałów – kanały otwierają się przy bardziej ujemnych potencjałach błonowych, bliższych potencjałowi spoczynkowemu
Depolaryzacyjne przesunięcie w stanie inaktywacji (w niektórych mutacjach)
Spowolnioną deaktywację – kanały pozostają otwarte przez dłuższy czas
Wzmocnione prądy narastające (ramp currents)
Obniżony próg potencjału czynnościowego i zwiększoną częstotliwość generowania potencjałów czynnościowych

⁴⁵⁶

Hiperpolaryzacyjne przesunięcie aktywacji, z lub bez zmiany w stanie inaktywacji, zwiększa nachodzenie na siebie krzywych aktywacji i inaktywacji. Wzmocnione prądy narastające prowadzą do większej dostępności kanałów sodowych przy potencjale spoczynkowym podczas aktywacji i szybkiej inaktywacji.⁴ Te zmiany elektrofizjologiczne powodują, że kanały Nav1.7 łatwiej się otwierają, a neurony stają się nadpobudliwe, co przyczynia się do występowania objawów bólowych w PE.⁶

Cummins i współpracownicy wykazali, że zmutowane kanały SCN9A są aktywowane przy bardziej ujemnych potencjałach i wykazują około 10-krotnie i 3-krotnie wolniejszą kinetykę inaktywacji w przypadku mutacji L858H i I848T, w porównaniu do kanałów typu dzikiego.⁷ Han i współpracownicy odkryli związek między genotypem a fenotypem w erytromelalgii o wczesnym i późnym początku, wykazując, że mutacje związane z późniejszym początkiem choroby wywołują mniejszy wpływ na pobudliwość neuronów zwojów korzeni grzbietowych.⁸

Wtórna erytromelalgia – różnorodność patogenezy

Wtórna erytromelalgia jest związana z różnorodnymi czynnikami przyczynowymi, a jej patofizjologia nie zawsze jest dobrze poznana. W przypadkach związanych ze schorzeniami hematologicznymi, uważa się, że aktywacja płytek krwi powoduje tworzenie się skrzeplin w tętniczkach. Skrzepliny te zamykają naczynia, powodując niedotlenienie tkanek i ostatecznie ból.¹ Pierwsze informacje na temat patofizjologii erytromelalgii związanej z trombocytemią uzyskano, gdy próbki biopsji skóry ujawniły włóknienie tętniczek i niedrożność z zakrzepami płytkowymi.⁹

W erytromelalgii wtórnej występuje kilka istotnych mechanizmów patofizjologicznych:⁹¹⁰⁶

Nieprawidłowa hiperagregacja płytek krwi
Zmniejszone przeżycie płytek krwi, głównie z powodu ich zużycia
Prostaglandyny i cyklooksygenaza odgrywające ważną rolę patogenetyczną
Zwiększona liczba i nieprawidłowa funkcja płytek krwi (szczególnie w trombocytemii)
Nieprawidłowa dynamika naczyniowa
Substancje wazoaktywne i mediatory zapalne

⁹⁶

Erytromelalgia związana z trombocytemią może być uważana za powikłanie mikrowaskularno-niedokrwienne czerwienicy prawdziwej. W przypadku erytromelalgii wtórnej do czerwienicy prawdziwej, interferon hamuje proliferację komórek, szczególnie płytek krwi, co ilustruje istotną rolę płytek w patogenezie tego stanu.¹¹¹²

Autoimmunizacja i dyskrazje hematologiczne, takie jak trombocytemia, są również implikowane w patogenezie erytromelalgii wtórnej.¹³ W przypadku erytromelalgii związanej z czerwienicą prawdziwą, możliwe jest, że mutowany JAK2 związany z czerwienicą prawdziwą działa na układ renina-angiotensyna, wpływając na kontrolę ciśnienia krwi w pierwotnym hiperaldosteronizmie i nasilając czerwienicę.¹⁴

Hipoteza shuntu tętniczo-żylnego

Istnieje hipoteza shuntingu, proponowana zarówno dla pierwotnej, jak i wtórnej erytromelalgii. Hipoteza ta zakłada, że objawy erytromelalgii są spowodowane hipoksją skóry w wyniku zwiększonego shuntingu tętniczo-żylnego, prowadzącego do zaburzenia równowagi między perfuzją termoregulacyjną a odżywczą.¹⁵¹⁶

W erytromelalgii występuje dysfunkcja mikrokrążenia, która powoduje objawy. Zwiększona perfuzja chorej kończyny jest paradoksalnie związana z niedokrwieniem tkanek z powodu nieprawidłowego rozkładu przepływu mikronaczyniowego przez shunty tętniczo-żylne przedwłośniczkowe.¹⁷ Otwarcie zespoleń tętniczo-żylnych, ze wzrostem przepływu, prowadzi do zmniejszenia krążenia włośniczkowego, zmniejszając dopływ natlenowanej krwi i powodując hipoksję i ból tkanek.¹⁷¹⁸

Badania wykazały, że zwiększony ogólny przepływ krwi do skóry paradoksalnie towarzyszy zmniejszonej perfuzji powierzchniowego splotu naczyniowego, o czym świadczy zmniejszona gęstość naczyń włosowatych skóry. Prowadzi to do hipotezy, że rozszerzenie zespoleń tętniczo-żylnych jest bezpośrednio odpowiedzialne za odprowadzanie odżywczego przepływu krwi od powierzchniowego splotu naczyniowego.¹⁹

Neuropatia włókien cienkich i dysautonomia

Badania sugerują, że erytromelalgia jest syndromem dysautonomii z powtarzalnymi wynikami w biopsji, charakteryzującym się poszerzeniem naczyń i odnerwowieniem gruczołów potowych i tętnic.²⁰²¹ Występuje znaczne zmniejszenie autonomicznego unerwienia gruczołów potowych i tętnic, co odzwierciedla dysautonomię.²¹ Badanie potwierdza hipotezę, że erytromelalgia jest syndromem dysautonomii i może być postrzegana jako część klinicznego spektrum fenotypowego neuropatii drobnych włókien.²¹

Neuropatologiczne objawy pierwotnej erytromelalgii wynikają z nadpobudliwości włókien C w zwoju korzenia grzbietowego. Ta nadpobudliwość powoduje silny, palący ból odczuwany przez pacjentów. Z kolei zmiany mikronaczyniowe w erytromelalgii są spowodowane hipopobudliwością. Układ współczulny kontroluje napięcie naczyniowe skóry, a zmieniona odpowiedź tego układu na bodźce, takie jak ciepło, prawdopodobnie prowadzi do obserwowanych objawów mikronaczyniowych.²²

Zaburzenia czuciowe obwodowe, dysfunkcja adrenergiczna i dystalna neuropatia małych włókien mogą występować w erytromelalgii.²³ Małe włókna są częścią autonomicznego układu nerwowego kontrolującego pocenie się, częstość akcji serca i ciśnienie krwi.²⁴ Diagnoza neuropatii małych włókien obserwowana jest u większości tych pacjentów, a 88% pacjentów z erytromelalgią wykazuje pewien rodzaj zaburzeń pocenia się.¹⁷

Interakcje między mechanizmami

Istnieją dwie główne teorie wyjaśniające interakcje między neuropatią a dysfunkcją naczyniową w erytromelalgii:²⁵

A – Pierwotna dysfunkcja małych włókien może wzmacniać nieprawidłowy rozkład mikrokrążenia i hipoksję
B – Zaburzona dystrybucja naczyniowa prowadząca do hipoksji może wywołać neuropatię

²⁵¹⁸

Ponieważ zmieniona aktywność kanału sodowego Nav1.7 występuje zarówno w nerwach współczulnych, jak i czuciowych, a wiadomo, że w unerwieniu tych naczyń zbiegają się oba nerwy, te złożone wzajemne powiązania mogą przyczyniać się do powstawania rumienia skóry i bólu w erytromelalgii.²⁵¹⁸ Zarówno dysfunkcja nerwowa, jak i naczyniowa są powiązane i wzajemnie na siebie oddziałują.¹⁸

Badania sugerują również potencjalny związek z zaburzeniami immunologicznymi. Niedokrwienie aksonalne na poziomie mikronaczyniowym może być ważne dla postępującego odnerwiania autonomicznego i somatycznego, które występuje w erytromelalgii.²⁶ Choroby związane z okluzją naczyniową, takie jak trombocytemia, lub uszkodzenie komórek śródbłonka mogą definiować kluczowe zdarzenia patogenetyczne prowadzące do erytromelalgii.²⁶

Rola zapalenia

Zapalenie odgrywa centralną rolę w patogenezie erytromelalgii. Aktywacja kanałów jonowych prowadzi nie tylko do aktywacji potencjału czynnościowego, ale także do uwalniania mediatorów zapalnych.²⁷²⁸ Wzmocnienie przekazu bólowego jest zapewnione nie tylko przez uwalnianie w miejscu uszkodzenia zapalnego, ale także poprzez dodatkową rekrutację sąsiednich aktywowanych lub uczulonych włókien, głównie poprzez odruch aksonalny, tzw. zapalenie neurogenne.²⁸

Pierwotne aferenty przyczyniają się do tego wieloaspektowego procesu zapalnego, uwalniając neuropeptydy, które uczestniczą w szerzącej się sensytyzacji nocyceptorów.²⁴ Patogeneza może być również związana z dysfunkcją śródbłonka i wynikającym z tego zmniejszeniem tlenku azotu pochodzącego z śródbłonka, co prowadzi do nadciśnienia i niedokrwienia wywołanego skurczem naczyń, a następnie do reaktywnej przekrwienia.²⁹

U pacjentów z przewlekłym stanem zapalnym spowodowanym nawracającą astmą, egzemą i alergicznym nieżytem nosa może występować predyspozycja do rozwoju erytromelalgii.²⁹ W niektórych przypadkach, przyjmowanie niskich dawek aspiryny może prowadzić do ustąpienia bólu i rumienia kończyn, co może być związane z korekcją hiperagregacji płytek krwi i wzmożonej aktywności cyklooksygenazy, które są zgłaszane u pacjentów z łuszczycą i erytromelalgią.³⁰

Mechanizmy molekularne i genetyczne

Mutacje w genie SCN9A

W 2004 roku erytromelalgia stała się pierwszym ludzkim zaburzeniem, w którym możliwe było powiązanie mutacji kanału jonowego z przewlekłym bólem neuropatycznym, kiedy jej związek z genem SCN9A został po raz pierwszy opublikowany w Journal of Medical Genetics.³¹ Później w tym samym roku, w artykule w The Journal of Neuroscience, Cummins i współpracownicy wykazali, za pomocą rejestracji napięcia zaciskowego, że mutacje te zwiększają funkcję kanałów sodowych NaV1.7, które są preferencyjnie ekspresjonowane w obwodowych neuronach.³¹

W genie SCN9A zidentyfikowano ponad 70 mutacji, które są związane z różnymi fenotypami klinicznymi, w tym z zaburzeniami bólowymi obejmującymi zaburzenia wzmocnienia funkcji – erytromelalgię i paroksyzmalne zaburzenie ekstremalnego bólu (PEPD), a także zaburzenia utraty bólu – wrodzony brak wrażliwości na ból (CIP).³

Mutacje SCN9A związane z erytromelalgią powodują konstytutywną aktywację kanałów sodowych, co prowadzi do nadpobudliwości neuronów czuciowych. Badania na modelach mysich z wyłączonym genem SCN9A wykazały, że wrażliwość myszy na szkodliwe bodźce termiczne została zmniejszona o około 20%, a wrażliwość na szkodliwe uszkodzenia mechaniczne również uległa znacznemu obniżeniu.³²

Rola układów endokrynnego i autonomicznego

U niektórych osób objawy są wywoływane przez dojrzewanie płciowe, co sugeruje wpływ hormonalny.³³ Pierwotny hiperaldosteronizm powoduje wtórną erytropoezę poprzez aktywację układu renina-aldosteron, jednak mechanizm nie jest jasny. Erytropoeza może być promowana przez współistniejący pierwotny hiperaldosteronizm i czerwienicę prawdziwą, co prowadzi do wtórnej erytromelalgii.³⁴

Erytromelalgia związana z trombocytemią została powiązana z wariantami genów wytwarzającymi konstytutywnie aktywowaną formę kinazy Janusowej 2 (JAK2).³⁵ Oaklander postawił hipotezę, że erytromelalgia może być napędzana głównie przez neuropatię drobnych włókien związaną z układowymi zaburzeniami autoimmunologicznymi/autozapalnymi.³⁵

Terapie celowane

Rozważane są również innowacyjne podejścia terapeutyczne oparte na zrozumieniu mechanizmów molekularnych erytromelalgii. Identyfikacja nowych wariantów związanych z erytromelalgią będzie miała szersze implikacje dla zrozumienia mechanizmów bólu ogólnie i może prowadzić do nowatorskich podejść do leczenia bólu, jak zrobiono wcześniej z Nav1.7.³⁵ Badania genetyczne również wspierają wysiłki badawcze mające na celu opracowanie blokerów Nav1.7 jako nowatorskiej strategii terapeutycznej. Są one obecnie w fazie badań klinicznych.³⁶

Wiele przypadków pediatrycznej erytromelalgii nie ma zidentyfikowanego podłoża genetycznego. Jak wykazał przegląd badań, mutacje genu SCN9A zidentyfikowano jako przyczynę tylko 35% zgłoszonych przypadków pediatrycznych erytromelalgii. Dlatego większość przypadków może mieć etiologie niegenomiczne lub jeszcze niezidentyfikowaną mutację w jednym lub więcej genach.³⁵

Modele patofizjologiczne i terapeutyczne

Model dysfunkcji mikronaczyniowej

Model skurczu naczyń, a następnie przekrwienia reaktywnego, jest proponowany jako wyjaśnienie patofizjologii erytromelalgii w niektórych przypadkach. Początkowy skurcz naczyń wynika ze zmian strukturalnych lub funkcjonalnych w śródbłonku i/lub mięśniach gładkich lub unerwieniu mikronaczyń skórnych.³⁷ Skurcz naczyń skórnych powoduje, że komórki niedokrwione przechodzą na oddychanie beztlenowe, gromadząc mediatory zapalne nocyceptywne, które otwierają zespolenia tętniczo-żylne.³⁷

Ten scenariusz może wyjaśniać, dlaczego niektóre przypadki erytromelalgii reagują na blokery kanału wapniowego, podobnie jak zjawisko Raynauda. Z drugiej strony, model skurczu naczyń nie odnosi się do pacjentów z erytromelalgią, którzy mają stale rozszerzone naczynia, u których blokery kanału wapniowego nasilają objawy.³⁷

W niektórych przypadkach erytromelalgii, zwiększone napięcie naczyniowe skóry obniża poranną temperaturę podstawową, po której następuje przekrwienie reaktywne później w ciągu dnia, jak w fazie zaczerwienienia zjawiska Raynauda.³⁸

Model blokady współczulnej

Dokładny mechanizm działania blokady zwoju współczulnego u pacjenta z erytromelalgią nie jest jasny, ale sugeruje się kilka teorii. Po pierwsze, skurcz naczyń rozpoczyna się przed reaktywnym rozszerzeniem naczyń, podobnie jak w zjawisku Raynauda. Po drugie, małe włókna aferentne są zaatakowane przez chorobę i powodują ból neuropatyczny. Po trzecie, aktywacja i koagulacja płytek krwi blokuje tętnice.³⁹

Blokada współczulna ma wpływ na ból neuropatyczny i może złagodzić skurcz naczyń oraz zwiększyć przepływ krwi, co może poprawić stan bólowy.³⁹ Jedna z hipotez dotyczących pochodzenia bólu erytromelalgii zakłada, że jest on związany z regionalnym niedotlenieniem tkanek, wtórnym do nieprawidłowego krążenia mikronaczyniowego. Uważa się, że rozszerzenie naczyń związane z sympatektomią poprawia regionalny przepływ krwi i przywraca normoksję do dotkniętych tkanek, co może wyjaśniać sukces różnych technik sympatektomii.⁴⁰

Model stymulacji rdzenia kręgowego

Mechanizm działania stymulacji rdzenia kręgowego nie jest do końca poznany i prawdopodobnie zależy od przyczyny bólu. W przypadku bólu niedokrwiennego, stymulacja rdzenia kręgowego może hamować napięcie współczulne i poprawiać dostarczanie tlenu, podobnie jak blokady współczulne, poprzez rozszerzenie naczyń. W przypadku bólu neuropatycznego, stymulatory rdzenia kręgowego mogą łagodzić ból poprzez modulowanie lokalnych poziomów neuroprzekaźników w rogach grzbietowych.⁴⁰

Stymulacja rdzenia kręgowego może stać się jedyną skuteczną metodą leczenia, alternatywą dla leczenia objawowego i farmakologicznego, u pacjenta z długotrwałym i ciężkim opornym bólem neuropatycznym spowodowanym erytromelalgią.⁴¹

Analiza falowa i perfuzja mikrokrążenia

Badania z wykorzystaniem flowmetrii dopplerowskiej i analizy falkowej dostarczają głębszego zrozumienia fizjologicznych zmian wywoływanych przez czynniki prowokujące objawy erytromelalgii. Reaktywne przekrwienie poreperfuzyjne (PORH) wydaje się być związane z aktywnością śródbłonkową, autonomiczną i miogenną, podczas gdy chłodzenie wydaje się być związane z aktywnością sercową, oddechową i miogenną.⁴²

Wyniki te sugerują, że erytromelalgia szczególnie wpływa na regulację autonomiczną, miogenną i śródbłonkową mikrokrążenia, zwłaszcza podczas fazy powrotu do stanu wyjściowego.⁴² Badania z użyciem flowmetrii dopplerowskiej (LDF) wykazały również, że u pacjentów z pierwotną erytromelalgią, miejscowa prowokacja ciepłem podnosi perfuzję skóry i temperaturę okolicy podeszwowej stopy (lokalizacja wielu shuntów tętniczo-żylnych), podczas gdy zmniejsza się ona na grzbiecie stopy.⁴³

Typ erytromelalgii	Główne mechanizmy patogenetyczne	Charakterystyka elektrofizjologiczna	Związane zaburzenia
Pierwotna erytromelalgia	Mutacje gain-of-function w genie SCN9A kodującym kanał Nav1.7	Hiperpolaryzacyjne przesunięcie aktywacji, spowolniona deaktywacja, zwiększone prądy narastające	Sporadyczna lub dziedziczona autosomalnie dominująco
Wtórna erytromelalgia związana z zaburzeniami hematologicznymi	Aktywacja płytek, tworzenie skrzepów tętniczkowych, nieprawidłowa hiperagregacja płytek	Nieprawidłowe funkcjonowanie płytek i zwiększone zużycie płytek	Czerwienica prawdziwa, nadpłytkowość samoistna, inne zespoły mieloproliferacyjne
Wtórna erytromelalgia związana z chorobami autoimmunologicznymi	Uszkodzenie komórek śródbłonka, aktywacja dopełniacza, wzmocniona sygnalizacja interferonu typu I	Mikrozakrzepica naczyń, neuropatia małych włókien	Toczeń, reumatoidalne zapalenie stawów, inne choroby tkanki łącznej
Erytromelalgia z dysautonomią	Dysfunkcja postgangliowa współczulna, zaburzenia regulacji naczyniowej	Odnerwienie gruczołów potowych i tętnic, zaburzenia termorecepcji	Neuropatia włókien cienkich, dysautonomia

Podsumowanie aktualnego stanu wiedzy

Patogeneza erytromelalgii obejmuje złożoną interakcję mechanizmów neuronalnych, naczyniowych i genetycznych. W pierwotnej erytromelalgii, mutacje genu SCN9A powodują nadpobudliwość obwodowych neuronów nocyceptywnych poprzez zmiany w funkcjonowaniu kanałów sodowych Nav1.7. W erytromelalgii wtórnej, różne schorzenia podstawowe prowadzą do dysfunkcji naczyniowej, aktywacji płytek krwi i zaburzeń mikrokrążenia.¹³²⁰

Hipoteza shuntu tętniczo-żylnego sugeruje, że objawy erytromelalgii są spowodowane niedotlenieniem tkanek wynikającym z nieprawidłowego rozkładu przepływu mikronaczyniowego, z przeważającym przepływem termoregulacyjnym przez shunty tętniczo-żylne kosztem perfuzji odżywczej.¹⁵¹⁷ Dodatkowo, erytromelalgia jest związana z dysautonomią, charakteryzującą się odnerwowieniem gruczołów potowych i tętnic.²¹

Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu mechanizmów patofizjologicznych, patogeneza erytromelalgii pozostaje nie w pełni wyjaśniona i wymaga dalszych badań. Hipotezy dotyczące patogenezy erytromelalgii prowadzą do różnorodnych podejść terapeutycznych, jednak wciąż brakuje uniwersalnie skutecznego leczenia.⁴⁴ Identyfikacja nowych wariantów genetycznych i lepsze zrozumienie mechanizmów dysfunkcji naczyniowej i neuropatii mogą prowadzić do opracowania bardziej ukierunkowanych terapii.³⁶

Przyszłe badania powinny skupić się na lepszym zrozumieniu roli niedokrwienia mikronaczyniowego, zapalenia i dysautonomii w patogenezie erytromelalgii, a także na rozwoju celowanych terapii, które mogą skutecznie łagodzić objawy tej rzadkiej i trudnej do leczenia choroby.²⁶³⁶

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Erythromelalgia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557787/
Erythromelalgia is a rare clinical syndrome characterized by a triad of redness, warmth, and burning pain, most notably affecting the extremities. […] Primary erythromelalgia is due to alterations of voltage-gated NaV 1.7 sodium channels. These sodium channels are found primarily on nociceptive neurons and play a crucial role in determining the threshold necessary to cause an action potential. Mutations in the SCN9A are responsible for erythromelalgia cause the sodium channels to become hyperexcitable, which leads to nociceptive neuron firing at subthreshold stimuli. This, in turn, leads to a previously nonpainful stimulus eliciting a painful response resulting in a burning pain seen in erythromelalgia. […] Secondary erythromelalgia is due to a variety of causative agents, and the pathophysiology is not always well understood. When associated with hematological conditions, it is believed that platelet activation causes thrombi to form within arterioles. The thrombi occlude the vessels causing tissue hypoxia and, ultimately, pain.
#2 Erythromelalgia. Part I: Pathogenesis, clinical features, evaluation, and complications – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37364617/
Erythromelalgia is a rare pain disorder that is underrecognized and difficult-to-treat. It is characterized by episodes of extremity erythema and pain that can be disabling; it may be genetic, related to an underlying systemic disease, or idiopathic. […] The first article in this 2-part continuing medical education series reviews the epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, evaluation, and complications.
#3 Primary erythromelalgia: a review | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-015-0347-1
Primary erythromelalgia (PE ORPHA90026) is a rare autosomal dominant neuropathy characterized by the combination of recurrent burning pain, warmth and redness of the extremities. […] Genetic etiology of PE is mutations on SCN9A, the encoding gene of a voltage-gated sodium channel subtype Nav1.7. […] This review mainly focuses on PE and the causative gene SCN9A — its mutations and their effects on Nav1.7 channels electrophysiological properties. […] Series of researches on PE have elucidated a close relationship between aberrant electrophysiology of VGSC (in this case Nav1.7) and hyperexcitability of peripheral nociceptive neurons. […] The causative gene for PE, SCN9A, encodes a voltage-gated sodium channel (VGSC) subtype Nav1.7. […] More than 70 mutations on SCN9A have been associated with various clinical phenotypes, among which are pain disorders including gain-of-function disorders PE and paroxysmal extreme pain disorder (PEPD) as well as loss-of-pain disorder congenital insensitivity to pain (CIP).
#4 Primary erythromelalgia: a review | Orphanet Journal of Rare Diseases | Full Text
https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-015-0347-1
So far, whole-cell voltage-clamp studies have shown that PE mutations increase sensory neuron excitability through hyper-polarized shifts in activation, depolarized shifts in steady-state inactivation, slowed deactivations and enhanced ramp currents. […] The mechanisms through which hyperpolarized shifts in activation contribute to the hyperexcitability of sensory neurons are that the leftward shifts, with or without a change in steady-state inactivation, increase the overlap between activation and inactivation curves. […] The enhanced ramp currents lead to higher availability of sodium channels at RMP during activation and fast inactivation. […] Given the fact that Nav1.7 channels are expressed in small, mostly nociceptive sensory neurons, the alterations in activation, slow inactivation, deactivation and ramp currents provide explanations to the amplified pain symptoms observed in PE patients.
#5 Erythromelalgia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Erythromelalgia
Nine of these mutations have received further study and they have all shown to result in similar biophysical alterations. […] The primary effect of erythromelalgia mutations is NaV1.7 channels that activate at more hyperpolarized potentials. […] Consequently, this shift in their activation profile results in channels that open closer to the resting membrane potential. […] In many mutations, this shift of activation is accompanied by shifts in the voltage sensitivity of fast and/or slow inactivation, often in the depolarized direction. […] This results in channels that are open for a longer of period of time, producing larger and more prolonged changes in membrane potential. […] Some of these mutant channels have been expressed in dorsal root ganglion (DRG) or sympathetic neurons. […] Further investigation has demonstrated that the differences in response between DRG and sympathetic neurons is due to expression of NaV1.8 in the former.
#6 Erythromelalgia (Erythermalgia) – Dermatology Advisor
https://www.dermatologyadvisor.com/home/decision-support-in-medicine/dermatology/erythromelalgia-erythermalgia/
Yang et al identified mutations of the SCN9A gene in patients with primary erythromelalgia in 2004, indicating that it is a kind of ion channel disorder. […] Gain-of-function mutations of the SCN9A gene underlie the pathogenesis of primary erythromelalgia. SCN9A encodes a voltage-gated sodium channel alpha subunit, Nav1.7, which is mainly expressed in nociceptor of peripheral nerves. The mutations can alter the electrophysiologic properties of the channel, lead a series of changes, such as a hyperpolarizing shift in channel activation, depolarizing shift of inactivation, increased deactivation time, lower threshold of action potential and higher frequency firing in neurons. All these alterations can make the channel easier to open and the neuron hyperexcitable, are considered as gain-of-function and contribute to the symptoms in primary erythromelalgia, notably pain and redness. […] In secondary erythromelalgia, increased number and abnormal function of platelets, aberrant vascular dynamics, vasoactive substances and inflammatory mediators may play important roles.
#7
https://omim.org/entry/133020?search=erythromelalgia&highlight=erythromelalgia
Cummins et al. (2004) demonstrated by functional expression studies that L858H and I848T mutant SCN9A channels were activated at more negative potentials and approximately 10-fold and 3-fold slower inactivation kinetics, respectively, than wildtype channels. The findings indicated that the mutant channel confers hyperexcitability to peripheral sensory and sympathetic neurons, contributing to symptom production in erythermalgia. […] The findings expanded the phenotype associated with SCN9A mutations.
#8 Erythromelalgia: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/200071-overview
Molecular biology may provide the key to understanding this disorder. Drenth et al examined 5 kindreds with familial erythermalgia and found a linkage to chromosomal arm 2q. Novel mutations of voltage-gated sodium channels that are selectively expressed in peripheral nerves have been discovered. […] Han et al, in a study investigating whether a genotype-phenotype association exists in early- and late-onset inherited erythromelalgia, found a shift in the patients mutation hyperpolarization activation that was smaller than that seen in early-onset disease mutations but similar to another mutation associated with late-onset inherited erythromelalgia. […] The test was done by conducting a voltage-clamp and current-clamp analysis of a new sodium channel Na(v)1.7 mutation, Q10R, in a patient who presented with erythromelalgia in the second decade. With current-clamp analysis, Q10r expression induced hyperexcitability in dorsal root ganglion neurons, but the increase in excitability was smaller than that produced by a mutation in early-onset disease. Han et al suggested that their findings reflected a genotype-phenotype relation at the clinical, cellular, and molecular/ion channel levels in inherited erythromelalgia; mutations that produce smaller effects on sodium channel activation appear to correlate with smaller degrees of dorsal ganglion root neuron excitability and later onset of clinical signs.
#9 Erythromelalgia: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/200071-overview
The first insights into the pathophysiology of erythromelalgia associated with thrombocythemia were gained when skin biopsy samples revealed arteriolar fibrosis and occlusion with platelet thrombi. In this setting, platelets may have abnormal hyperaggregability. Platelet kinetic studies show decreased platelet survival, predominantly due to consumption. Prostaglandins and cyclooxygenase apparently play an important pathogenetic role. […] For erythromelalgia not associated with thrombocythemia, the pathophysiology is less clear, but it is known to not involve platelet-mediated inflammation and thrombosis. This is the major reason why Drenth and Michiels distinguished primary erythromelalgia (erythermalgia) from secondary erythromelalgia. […] Factors postulated to contribute to primary erythromelalgia include the following: Postganglionic sympathetic dysfunction, Hypersensitivity of C-fibers, Maldistribution of skin perfusion resulting from arteriovenous shunting, which leads to an imbalance between thermoregulatory and nutritive perfusion.
#10 Erythromelalgia | MedLink Neurology
https://www.medlink.com/articles/erythromelalgia
In contrast to primary erythromelalgia, no genetic basis has been identified thus far in secondary erythromelalgia. In fact, secondary erythromelalgia is a distinct, acquired disorder whose development is believed to be associated with rheumatologic and autoimmune factors. Secondary erythromelalgia is seen in association with a myriad of systemic conditions, most particularly with myeloproliferative disorders. Its development may be related to the release of humoral components from platelets or ischemic tissues that tend to be exacerbated in the presence of certain conditions and after ingestion of various drugs, including nicardipine, verapamil, bromocriptine, nifedipine, and pergolide. Unlike primary erythromelalgia, which is associated with alterations of critical sodium channels, secondary erythromelalgia has been suggested to be associated with acquired vascular changes that eventually lead to local hypoxia-induced symptoms in affected areas. Studies suggest that the condition arises due to physiological responses to stimuli caused by systemic conditions that result in maldistribution of skin microvascular blood flow, leading to inadequate nutritive perfusion at the extremities. This presumably results in hypoxic conditions and is believed to lead to the symptoms of intense burning, unremitting pain, and other symptoms that have come to distinguish the condition. Thus, findings point to a common pathogenetic mechanism prevalent in all cases of secondary erythromelalgia, namely, microvascular arteriovenous shunting secondary to systemic insults, some of which occur during exacerbations of systemic diseases.
#11 Secondary erythromelalgia successfully treated with patientâcontrolled epidural analgesia and interferonÂ Î±â2b: A case report and review of the literature
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2016.3088
Erythromelalgia (EM) is a debilitating neurovascular disease that is refractory to numerous treatment modalities. […] Polycythemia vera (PV) is a myeloproliferative disease, which is occasionally accompanied by cutaneous manifestations, including EM. […] Gain-of-function mutations in SCN9A, which encodes the -subunit of the voltage-gated sodium channel Nav1.7, have been found to be the main cause of PEM. By contrast, SEM has been described in association with various disorders, with essential thrombocythemia (ET) and PV as the first and second most common causes, respectively. […] Thrombocythemia-induced EM can be considered as a microvascular ischemic complication of PV. […] In the current case, interferon treatment inhibited the proliferation of cells, particularly PLTs, more than it affected the RBC and HGB levels, further illustrating that PLTs play a vital role in PVAT.
#12 Secondary erythromelalgia successfully treated with patientâcontrolled epidural analgesia and interferonÂ Î±â2b: A case report and review of the literature
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/etm.2016.3088
According to the shunting hypothesis, EM symptoms are caused by tissue hypoxia, which is induced by a maldistribution of skin microvascular blood flow with increased thermoregulatory flow through arteriovenous shunts and an inadequate nutritive perfusion to normal skin capillaries. […] The use of an epidural infusion with local anesthetics and dexamethasone or fentanyl provided pronounced symptom relief in the present patient. […] In conclusion, the present study reported a typical case of EM secondary to PV.
#13 The Cutaneous Pathology of Erythromelalgia and Its Role in Establishing Critical Clues Regarding Pathogenesis – The Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation (CSIRO)
http://discovery.csiro.au/discovery/fulldisplay/cdi_pubmed_primary_39846717/61CSIRO_INST:CSIRO
Erythromelalgia, a rare cutaneous pain syndrome, is characterized by acral burning pain and flushing, often alleviated by cold and rest. Primary erythromelalgia is caused by gain-of-function mutations of genes encoding for sodium channels, resulting in hyperexcitability of pain signaling neurons. […] Autoimmunity and hematologic dyscrasias such as thrombocythemia have been implicated in secondary erythromelalgia. The pathology of this rare disease remains poorly defined. […] This study suggests that erythromelalgia is a dysautonomia syndrome with reproducible findings on biopsy, hallmarked by vascular ectasia and denervation of the eccrine coil and arteries. In addition, there is a potential link to immune and nonimmune-based microvascular compromise.
#14 ABSTRACT
https://www.ejcrim.com/index.php/EJCRIM/article/download/1852/2293?inline=1
It is possible that mutated JAK2-associated polycythemia vera acts on the renin-angiotensin system, affecting blood pressure control in primary aldosteronism and exacerbating polycythemia. […] Although erythromelalgia is difficult to treat, secondary erythromelalgia caused by polycythemia vera may be effectively treated with aspirin.
#15 Erythromelalgia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557787/
There is a common shunting hypothesis proposed for both primary and secondary erythromelalgia. This hypothesis states that the symptoms of erythromelalgia are due to skin hypoxia as a result of increased arteriovenous shunting leading to an imbalance between thermoregulatory and nutritive perfusion.
#16
https://link.springer.com/article/10.1007/s11936-006-0008-8
Microvascular arteriovenous shunting is a probable pathogenetic mechanism in erythromelalgia. […] Mechanisms other than shunting are likely contributing to the pathophysiology of erythromelalgia.
#17 SciELO Brazil – Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?
https://www.scielo.br/j/abd/a/bFN55FCQkZfpYSNyV6WKY3F/
The altered electric excitability of neurons can increase pain. […] The pain due to small fibers and C-nociceptor produces typical symptoms such as aching feet, burning pain and puncture or a cutting knife sensation. […] In EM there is a dysfunction of the microcirculation that causes the symptoms. […] The increased perfusion of the affected limb is paradoxically associated with tissue ischemia due to an abnormal distribution of the microvascular flow through arteriovenous pre-capillary shunts. […] The opening of arteriovenous anastomoses with the consequent flow increase leads to a decrease of the capillary circulation, diminishing the oxygenated blood and producing hypoxia and tissue pain. […] The diagnosis of small fibers neuropathy is observed in most of these patients. […] Whenever the nutritive perfusion is affected the skin thermoregulation is also altered, thus 88% of EM patients present some type of sweat impairment.
#18 Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?* | Anais Brasileiros de Dermatologia
http://www.anaisdedermatologia.org.br/en-erythromelalgia-cutaneous-manifestation-neuropathy-articulo-S0365059620303676
The pain due to small fibers and C-nociceptor produces typical symptoms such as aching feet, burning pain and puncture or a cutting knife sensation. […] The dysfunction of the microcirculation that causes the symptoms. […] The opening of arteriovenous anastomoses with the consequent flow increase leads to a decrease of the capillary circulation, diminishing the oxygenated blood and producing hypoxia and tissue pain. […] Since both neural and vascular dysfunctions are proximal and interconnected, they could interact. […] The impaired vascular distribution leading to hypoxia could trigger the neuropathy. […] The altered activity of the sodium channel Nav1.7 is present in both sympathetic and sensory nerves.
#19 Erythromelalgia | Thoracic Key
https://thoracickey.com/erythromelalgia/
The pathophysiology of erythromelalgia is not clearly understood. Part of the difficulty in understanding this disorder has been the heterogeneity of the affected population. The underlying pathological mechanisms most likely involve a complex dysregulation of cutaneous blood flow that ultimately results in microvascular ischemia. Determining the nature of this dysfunction has also been challenging because control of cutaneous blood flow depends on an intricate interplay of systemic and local signals and is not completely understood. A small-fiber neuropathy likely contributes to this dysregulation. […] Erythromelalgia is a cutaneous microvascular disorder. Pathophysiology appears to relate to disorders of local or reflex thermoregulatory control of skin circulation. Two paradoxical observations concerning blood flow during an episode of erythromelalgia have been made. During symptoms, there is increased blood flow. Sandroni et al. confirmed that the observed erythema and warmth are associated with increased blood flow. Using laser Doppler, Sandroni et al. measured blood flow during symptoms and demonstrated increased perfusion during attacks. Paradoxically, however, this increased blood flow is accompanied by local hypoxia. Although there is increased perfusion during attacks, the values for transcutaneous oxygen tension are critically low, low, or unchangedâin other words, during symptoms, transcutaneous oximetry values decrease or do not change. To explain this paradox, Mrk et al. theorized and demonstrated that the increased blood flow is probably due to shunting through arteriovenous anastomoses, which results in hypoperfusion of the more superficial nutritive capillaries. If available blood is shunted away from normal skin capillaries, the skin will be hypoxic. Mrk et al. demonstrated that despite increased overall blood flow to the skin, the induction of erythromelalgia symptoms is accompanied by decreased perfusion of the superficial vascular plexus, as evidenced by a decreased density of skin capillaries. Thus their hypothesis is that dilation of arteriovenous anastomoses is directly responsible for shunting nutritive blood flow away from the superficial vascular plexus. Furthermore, Mrk et al. postulated that erythromelalgia is not a disease, but rather a physiological response to stimuli such as infection, trauma, or tumor, and symptoms are caused by tissue hypoxia induced by maldistribution of microvascular blood flow in the skin, with increased thermoregulatory flow and inadequate perfusion.
#20
https://journals.lww.com/amjdermatopathology/fulltext/2025/03000/the_cutaneous_pathology_of_erythromelalgia_and_its.3.aspx
Erythromelalgia, a rare cutaneous pain syndrome, is characterized by acral burning pain and flushing, often alleviated by cold and rest. Primary erythromelalgia is caused by gain-of-function mutations of genes encoding for sodium channels, resulting in hyperexcitability of pain signaling neurons. […] The pathology of this rare disease remains poorly defined. […] This study suggests that erythromelalgia is a dysautonomia syndrome with reproducible findings on biopsy, hallmarked by vascular ectasia and denervation of the eccrine coil and arteries. In addition, there is a potential link to immune and nonimmune-based microvascular compromise. […] In our series, there was a predominance of women with a female-to-male ratio of 2:1. […] There were distinctive and consistent features light microscopically and from a phenotypic perspective to indicate that the pathology of erythromelalgia is reproducible from case to case.
#21
https://journals.lww.com/amjdermatopathology/fulltext/2025/03000/the_cutaneous_pathology_of_erythromelalgia_and_its.3.aspx
One might suggest complement-mediated endothelial cell injury at least in certain cases based on the identification of significant levels of microvascular C5b-9. […] A ubiquitous finding was the significant decrement in the extent of autonomic innervation of the eccrine coil and arteries and one that is reflective of dysautonomia. […] Our study emphasizes that skin samples fixed in formalin and processed in a routine manner can be used to accurately assess for evidence of dysautonomia typical for erythromelalgia. […] It is very likely that autonomic denervation of the deeper dermal arterioles and arteries plays a critical role in the evolution of the superficial vascular ectasia, a fairly ubiquitous light microscopic finding in cases of erythromelalgia. […] Our study corroborates the hypothesis that erythromelalgia is a dysautonomia syndrome and could be viewed as part of the clinical phenotypic spectrum of small fiber neuropathy.
#22 Erythromelalgia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Erythromelalgia
The neuropathological symptoms of primary erythromelalgia arise from hyperexcitability of C-fibers in the dorsal root ganglion. […] This hyperexcitability results in the severe burning pain experienced by patients. […] While the neuropathological symptoms are a result of hyperexcitability, microvascular alterations in erythromelalgia are due to hypoexcitability. […] The sympathetic nervous system controls cutaneous vascular tone and altered response of this system to stimuli such as heat likely results in the observed microvascular symptoms. […] In both cases, these changes in excitability are typically due to mutation of the sodium channel NaV1.7. […] There are 10 known mutations in the voltage-gated sodium channel -subunit NaV1.7 encoding gene, SCN9A. […] This channel is expressed primarily in nociceptors of the dorsal root ganglion and the sympathetic ganglion neurons.
#23 SciELO Brazil – Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?
https://www.scielo.br/j/abd/a/bFN55FCQkZfpYSNyV6WKY3F/
Erythromelalgia is an infrequent episodic acrosyndrome affecting mainly both lower limbs symmetrically with the classic triad of erythema, warmth and burning pain. […] In its etiopathogenesis, there are neural and vascular abnormalities that can be combined. […] The pathologic mechanisms are complex; neural and vascular dysfunction might be present in primary and secondary EM. […] The sodium channels controlled by voltage Nav are key determinants of the nociceptor excitability and play a fundamental role in pain transmission. […] The activation of the ionic channels produces the activation of the action potential and also the release of inflammation mediators. […] Sensorial peripheral alterations, adrenergic dysfunction and distal neuropathy of small fibers might be present in EM.
#24 Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?* | Anais Brasileiros de Dermatologia
https://clinics.elsevier.es/en-erythromelalgia-cutaneous-manifestation-neuropathy-articulo-S0365059620303676
The primary afferents contribute to this multifaceted inflammatory process, releasing neuropeptides that take part in a sort of oil spot nociceptor sensitization. […] The pain due to small fibers and C-nociceptor produces typical symptoms such as aching feet, burning pain and puncture or a cutting knife sensation. […] The altered electric excitability of neurons can increase pain. […] The small fibers are part of the autonomous neural system controlling sweat, heart rate and blood pressure. […] The dysfunction of the microcirculation that causes the symptoms. […] The opening of arteriovenous anastomoses with the consequent flow increase leads to a decrease of the capillary circulation, diminishing the oxygenated blood and producing hypoxia and tissue pain. […] The diagnosis of small fibers neuropathy is observed in most of these patients. […] The impaired vascular distribution leading to hypoxia could trigger the neuropathy. […] The altered activity of the sodium channel Nav1.7 is present in both sympathetic and sensory nerves. […] These complex interrelations may contribute to produce skin erythema and pain in EM.
#25 SciELO Brazil – Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy? Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?
https://www.scielo.br/j/abd/a/bFN55FCQkZfpYSNyV6WKY3F/
There are authors that propose two theories: A- The primary dysfunction of the small fibers could enhance an altered distribution of the microcirculation and hypoxia. B- The impaired vascular distribution leading to hypoxia could trigger the neuropathy. […] Since the altered activity of the sodium channel Nav1.7 is present in both sympathetic and sensory nerves, and it is known that in the innervations of these vessels both nerves converge, these complex interrelations may contribute to produce skin erythema and pain in EM.
#26
https://journals.lww.com/amjdermatopathology/fulltext/2025/03000/the_cutaneous_pathology_of_erythromelalgia_and_its.3.aspx
Axonal ischemia at a microvascular level could be an important to the progressive autonomic and somatic denervation that occurs in erythromelalgia. Not surprisingly, diseases associated with vascular occlusion such as thrombocythemia or endothelial cell injury mediated by enhanced type I interferon signaling or complement pathway activation through varied mechanisms, such as in the autoimmune setting, may define pathogenetic key events resulting in erythromelalgia. Further studies to better delineate the role of microvascular insufficiency in the pathogenesis of erythromelalgia are needed.
#27 Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?* | Anais Brasileiros de Dermatologia
http://www.anaisdedermatologia.org.br/en-erythromelalgia-cutaneous-manifestation-neuropathy-articulo-S0365059620303676
The low prevalence of erythromelalgia, classified as an orphan disease, poses diagnostic and therapeutic difficulties. […] In its etiopathogenesis, there are neural and vascular abnormalities that can be combined. […] The pathologic mechanisms are complex; neural and vascular dysfunction might be present in primary and secondary EM. […] The activation of the ionic channels produces the activation of the action potential and also the release of inflammation mediators. […] The amplification of the message is assured not only by the release in the inflammatory injury but also through supplementary recruitment of the adjacent activated or sensitized fibers, mainly through the axonal reflex, e.g. the so called neurogenic inflammation. […] The altered electric excitability of neurons can increase pain.
#28 Erythromelalgia: a cutaneous manifestation of neuropathy?* | Anais Brasileiros de Dermatologia
https://clinics.elsevier.es/en-erythromelalgia-cutaneous-manifestation-neuropathy-articulo-S0365059620303676
The low prevalence of erythromelalgia, classified as an orphan disease, poses diagnostic and therapeutic difficulties. […] In its etiopathogenesis, there are neural and vascular abnormalities that can be combined. […] The pathologic mechanisms are complex; neural and vascular dysfunction might be present in primary and secondary EM. […] The activation of the ionic channels produces the activation of the action potential and also the release of inflammation mediators. […] The sodium channels controlled by voltage Nav are key determinants of the nociceptor excitability and play a fundamental role in pain transmission. […] The amplification of the message is assured not only by the release in the inflammatory injury but also through supplementary recruitment of the adjacent activated or sensitized fibers, mainly through the axonal reflex, e.g. the so called neurogenic inflammation.
#29 Resolution of Primary Erythromelalgia Following Ibuprofen; Fire Power
https://practicaldermatology.com/youngmd-connect/resident-resource-center/resolution-of-primary-erythromelalgia-following-ibuprofen-fire-power/20619/
Erythromelalgia presents with recurrent and symmetric burning pain, heat, and erythema of the extremities. […] Diagnosis of erythromelalgia is clinical, as there is no confirmatory diagnostic test. Histologic findings are nonspecific. […] Familial PEM is inherited as an autosomal dominant mutation in SCN9A, a gene on chromosome 2q that encodes the alpha-subunit of Na(v)1.7 voltage-gated sodium channels. […] Mutations in Na(v)1.7, expressed by neurons involved in nociception and sympathetic outflow, render the former hyperexcitable and the latter hypoexcitable, thus contributing to increased cutaneous blood flow resulting in pain, warmth, and erythema. […] Pathogenesis has been attributed to endothelial dysfunction and consequent reduction in endothelial-derived nitric oxide, resulting in hypertension and vasoconstriction-induced hypoxia followed by reactive hyperemia. […] Inflammation is also central to disease pathogenesis. […] The patient’s chronic inflammatory state due to her recurring asthma, eczema, and allergic rhinitis might have predisposed her to developing erythromelalgia.
#30 Internet Scientific Publications
https://ispub.com/IJD/7/1/8238
By taking low dose aspirin, burning pain and erythema of the extremities disappeared, and at the same time psoriatic plaques have also dramatically diminished. […] We do not know the reason why aspirin cause good outcome of psoriasis, but we consider that aspirin may correct hyperaggregation of platelets and enhanced cyclooxygenase activity both of which is reported to be shown in the psoriasis patients.
#31 Erythromelalgia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Erythromelalgia
Erythromelalgia may occur either as a primary or secondary disorder (i.e. a disorder in and of itself or a symptom of another condition). […] Primary erythromelalgia is caused by mutation of the voltage-gated sodium channel -subunit gene SCN9A. […] In 2004 erythromelalgia became the first human disorder in which it has been possible to associate an ion channel mutation with chronic neuropathic pain, when its link to the SCN9A gene was initially published in the Journal of Medical Genetics. […] Later that year, in an article in The Journal of Neuroscience, Cummins et al., demonstrated, using voltage clamp recordings, that these mutations enhanced the function of NaV1.7 sodium channels, which are preferentially expressed within peripheral neurons. […] One year later, in an article in Brain, Dib-Hajj et al., demonstrated that NaV1.7 mutants channels, from families with inherited erythromelalgia (IEM), make dorsal root ganglion (DRG, peripheral and sensory), neurons hyper excitable, thereby demonstrating the mechanistic link between these mutations and pain, thereby firmly establishing NaV1.7 gain-of-function mutations as the molecular basis for IEM.
#32 Primary Erythromelalgia – Creative Bioarray
https://acroscell.creative-bioarray.com/primary-erythromelalgia.html
According to this clue, Chinese scholar Yang Yong et al. found that the pathogenic gene may be scn9a. […] This gene is mainly expressed in the peripheral nervous system and is mainly related to pain perception. […] The study of gene knockout of the scn9a gene further revealed that in the scn9a knockout mouse model, the sensitivity of mice to noxious thermal stimuli was reduced by about 20%, and the sensitivity to noxious mechanical damage was also significantly reduced. […] Other studies have shown that scn9a is mainly expressed in small dorsal root nerves and sympathetic nerves, and most of these neurons are nociceptors, revealing that scn9a is related to the recovery and closure of slow inactivation. […] The mutant scn9a has a hyperpolarization during the transformation process of activation and inactivation, which leads to the amplification of the depolarization of the small subgate threshold, which further confirms that scn9a is related to hereditary neuropathic pain, suggesting that it may be due to scn9a Mutations cause excessive excitement of peripheral nerves and sympathetic nerves, triggering the symptoms of primary erythromelalgia.
#33 Erythromelalgia
https://dermnetnz.org/topics/erythromelalgia
Primary erythromelalgia is caused by mutations in SCN9A, which encodes for the Nav1.7 type sodium channel receptor. Mutations are responsible for familial (inherited) erythromelalgia and sporadic forms of the condition. NAV1.7 is expressed in nociceptive neurons (these detect nerve-related pain) and normally amplifies the nociceptive pain signals. Mutations lead to dysregulation and hyperexcitability of these neurons, with dilation of the small blood vessels that become congested with blood. In some individuals, symptoms are precipitated by puberty, suggesting a hormonal influence. […] Secondary erythromelalgia is commonly associated with myeloproliferative disorders. In these disorders the bone marrow produces excessive numbers of cells, e.g. polycythaemia vera (increased red cells), and essential thrombocythaemia (increased platelets). Erythromelalgia presents before the appearance of the myeloproliferative disorder in 85% of cases. Occasionally it can occur in association with paraneoplastic disorders, autoimmune neuropathies and rarely diabetes, rheumatological and infectious diseases.
#34 ABSTRACT
https://www.ejcrim.com/index.php/EJCRIM/article/download/1852/2293?inline=1
Polycythemia can cause erythromelalgia, which should be treated with aspirin. […] Primary aldosteronism causes secondary erythropoiesis through activation of the renin-aldosterone system, but the mechanism is not clear. […] Erythropoiesis may be promoted by concurrent primary aldosteronism and polycythemia vera, resulting in secondary erythromelalgia. […] Erythromelalgia causes redness and pain in the upper and lower limbs. It is classified as primary (caused by gene mutations) and secondary erythromelalgia (associated with underlying factors, such as myeloproliferative causes including polycythemia, drug use, infection and collagen disease). […] Primary aldosteronism is an endocrine disease known to cause secondary polycythemia and systemic and persistent activation of the renin-angiotensin system (especially the AT1a receptor), which results in an increase in red blood cells.
#35 Pediatric erythromelalgia from multidisciplinary perspectives: a scoping review | Pediatric Research
https://www.nature.com/articles/s41390-025-03817-4
Erythromelalgia associated with thrombocythemia has been linked to gene variants producing a constitutively activated form of Janus Kinase 2 (JAK2). […] Oaklander has postulated that erythromelalgia may be driven primarily through small-fiber neuropathy associated with systemic autoimmune/autoinflammatory disorders. […] In 2004, several cases of Mendelian inherited erythromelalgia were linked to autosomal dominant gain-of-function mutations of the SCN9A gene. […] Gain-of-function mutations in SCN9A lead to an increase in cellular sodium influx resulting in increased signaling in nociceptive neurons. […] However, in our scoping review, mutations of the SCN9A gene were identified as the cause of only 35% of reported pediatric cases of erythromelalgia. […] Therefore, the majority of cases may have non-genetic etiologies or a yet unidentified mutation in one or more genes. […] The identification of novel variants related to erythromelalgia will have broader implications in understanding pain mechanisms in general and may hopefully lead to novel approaches to pain treatment, as previously done with Nav1.7.
#36 Current pain management strategies for patients with erythromelalgia: | JPR
https://www.dovepress.com/current-pain-management-strategies-for-patients-with-erythromelalgia-a-peer-reviewed-fulltext-article-JPR
To date, there is no therapy that has demonstrated consistently high efficacy across individuals with EM, highlighted by the lack of consensus or guidelines on the treatment of EM. […] Most patients with EM require multimodal pharmacotherapy, specifically targeting both pathophysiology and neuropathic pain. As there are variable responses to a wide range of therapeutic options and limited high-quality data, no universally effective treatment regimen has been established. […] Numerous investigations have extended our understanding of the underlying mechanisms of EM. Most recently, Farrar et al identified acute axonal depolarization and ischemia that occurs with heat, providing an insight into underlying pathophysiology of EM. […] Genetic evidence also supports investigative efforts to develop Nav1.7 blockers as a novel therapeutic strategy. These are undergoing clinical trials.
#37 Coexistence of Erythromelalgia and Raynaudâs Phenomenon
https://consultqd.clevelandclinic.org/coexistence-of-erythromelalgia-and-raynauds-phenomenon
The initial vasoconstriction results from structural or functional alterations in the endothelium and/or smooth muscle or cutaneous microvascular innervation. […] Cutaneous vasoconstriction causes the ischemic cells to switch to anaerobic respiration, accumulating nociceptive inflammatory mediators that open up arteriovenous anastomoses. […] This scenario may explain why some EM cases respond to calcium channel blockers, similar to RP. […] Conversely, the vasoconstriction model does not address perpetually vasodilated EM patients, where calcium channel blockers exacerbate symptoms. […] Optimal management strategies for patients concurrently affected by EM and RP require a more in-depth understanding of the pathomechanisms underlying these two paradoxically opposite conditions.
#38 Coexistence of Erythromelalgia and Raynaudâs Phenomenon
https://consultqd.clevelandclinic.org/coexistence-of-erythromelalgia-and-raynauds-phenomenon
Erythromelalgia (EM) is a rare neurovascular disorder characterized by spontaneous episodes of redness, heat, swelling and intense burning pain in the extremities. […] Primary EM is caused by mutations in the voltage-gated sodium channel a-subunit gene SCN9A, which may be familial (autosomal dominant inheritance) or sporadic. […] EM and RP have specific initiating events and clinical manifestations, although the patients primary and secondary forms rarely coexist. […] Both start with vasospasm, followed by reactive hyperemia, which is more pronounced in EM. […] These two seemingly opposite conditions may share some common causative and pathophysiologic mechanisms. […] In a subset of EM, increased cutaneous vascular tone lowers the morning basal temperature, followed by reactive hyperaemia later in the day, as in the rubor phase of RP.
#39 Sympathetic Block for Treating Primary Erythromelalgia
https://www.epain.org/journal/view.html?doi=10.3344/kjp.2010.23.1.55
The exact mechanism of a sympathetic ganglion block in an erythromelalgia patient is not clear but several theories are suggested. First, vasoconstriction starts before the reactive vasodilation that’s similar to Raynaud’s phenomenon occurs. Second, small afferent nerves are attacked by the disease and this causes neuropathic pain. Third, the platelets are activated and they coagulate, blocking the arteries. […] Sympathetic ganglion block has effect on neuropathic pain and can relieve vasoconstriction and increase blood flow, so the pain can be improved. […] In conclusion, many different treatments can be used to manage the pain of erythromelalgia. A sympathetic block may be an effective for those cases that are refractory to non-invasive treatment.
#40 Case Report and Literature Review: Interventional Management of Erythromelalgia
http://www.transpopmed.org/articles/tppm/tppm-2019-6-094.php
One hypothesis for the origin of the pain of erythromelalgia is that it is related to regional tissue hypoxia secondary to abnormal microvascular circulation. Vasodilation associated with sympathectomy is thought to improve regional blood flow and restore normoxia to affected tissues which could account for the success of a variety of these techniques. […] The mechanism of action for this invasive modality is not completely understood and likely depends on the underlying cause of pain. For ischemic pain, spinal cord stimulation may inhibit sympathetic tone and improve oxygen delivery, like the sympathetic blocks, through vasodilation. For neuropathic pain, spinal cord stimulators may relieve pain by modulating local neurotransmitter levels in the dorsal horns. Similarly, targeting DRG neurons with stimulation has been reported as a treatment of erythromelalgia. […] Erythromelalgia remains a challenging disorder to treat. Response to interventions will be highly dependent on the underlying cause of the disorder.
#41 Surgical treatment of a patient with erythromelalgia (Mitchellâs syndrome) using invasive spinal cord stimulation: A Clinical case – Toriya – Pediatric Traumatology, Orthopaedics and Reconstructive Surgery
https://journals.eco-vector.com/turner/article/view/108045
Erythromelalgia remains an understudied condition with the lack of sufficient understanding of its etiology and pathogenesis. […] Currently, the pathogenesis of erythromelalgia is underinvestigated. Most patients with erythromelalgia have an SCN9A gene mutation. […] The literature revealed no clear and reasonable strategies for the treatment of patients with erythromelalgia. […] We may suggest a pathognomonic effect of spinal cord stimulation on the clinical manifestations of erythromelalgia with the main localization of the process in the lower extremities due to the regression of neuropathic pain syndrome and dyscirculatory disorders. […] Thus, spinal cord stimulation has become the only effective treatment method, an alternative to symptomatic and drug therapy, in a patient with prolonged and severe refractory neuropathic pain caused by erythromelalgia.
#42 Studying Erythromelalgia Using Doppler Flowmetry Perfusion Signals and Wavelet AnalysisâAn Exploratory Study
https://www.mdpi.com/2227-9059/11/12/3327
Our study objective was to detail the typical oscillatory non-stationary LDF records, also known as flowmotion, that reflect contributions from the main factors (cardiac, respiratory, myogenic, autonomic, and endothelial) driving perfusion. […] The WT analysis also provided a more in-depth putative understanding of the physiological changes elicited by the challengers. PORH seems to be related to endothelial, autonomic and myogenic activities, whilst cooling appears to be related to cardiac, respiratory, and myogenic activities, as observed in the ipsilateral limbs. […] These findings suggest that EM especially impacts the autonomic as well as the myogenic and endothelial microvascular regulation, especially during recovery.
#43 Studying Erythromelalgia Using Doppler Flowmetry Perfusion Signals and Wavelet AnalysisâAn Exploratory Study
https://www.mdpi.com/2227-9059/11/12/3327
Erythromelalgia (EM) is a rare disease, which is still poorly characterized. […] EM pathogenesis has been associated with a variety of causes with discrete histopathology changes, including arteriovenous (AV) shunting, but these associations are insufficient to explain the microcirculatory functional changes described. […] Nonspecific capillary proliferation and vasculopathy have been suggested to evoke skin hypoxia in erythromelalgia, while another recent study proposed an association between autonomic and vascular dysfunction as capable of reducing skin perfusion. […] It was also observed that in patients with primary EM, local heat provocation raised the skinâs perfusion as measured with laser Doppler flowmetry (LDF) and the temperature of the plantar region of the foot (location of multiple AV shunts), while decreasing in the dorsum of the foot.
#44 Pediatric erythromelalgia from multidisciplinary perspectives: a scoping review | Pediatric Research
https://www.nature.com/articles/s41390-025-03817-4
Erythromelalgia is a rare, chronic pain disorder characterized by the triad of intense burning sensation, warmth, and redness, primarily involving the hands and feet, and usually alleviated by cold and worsened by heat. […] The objective of this scoping review was to: 1) map the existing literature on erythromelalgia in youth, 2) identify knowledge gaps, and 3) inform directions for future research in pediatric erythromelalgia. […] Overcoming these knowledge gaps in the etiology of erythromelalgia offers potential to develop targeted therapies to reduce pain and associated co-morbidities. […] Contrasting hypotheses on the pathophysiology of pediatric erythromelalgia have led to widely varying treatment approaches. […] The scoping review highlights the preponderance of negative findings from laboratory tests and imaging studies in youth with erythromelalgia.