Choroba zapalna jelit
Rokowania, prognozy i postęp choroby
Choroby zapalne jelit (IBD), obejmujące chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC), charakteryzują się heterogenicznością fenotypową i kliniczną, co utrudnia skuteczne zarządzanie terapią. Obecnie brak jest zwalidowanych biomarkerów prognostycznych i predykcyjnych, które pozwalałyby na precyzyjne prognozowanie przebiegu choroby oraz odpowiedzi na leczenie. Standardowe wskaźniki, takie jak białko C-reaktywne (CRP) i kalprotektyna kałowa (FC), są użyteczne w monitorowaniu aktywności choroby, jednak ich czułość i swoistość są ograniczone. Zaawansowane techniki obrazowania, w tym ultrasonografia jelitowa (IUS) oraz enterografia rezonansu magnetycznego (MRE), wykazują potencjał w ocenie aktywności choroby i przewidywaniu odpowiedzi na terapię, choć wymagają dalszej walidacji. Nowatorskie podejścia, takie jak radiomika oraz analiza czynników transkrypcyjnych (TF), oferują obiecujące możliwości identyfikacji złożonych biomarkerów, które mogą lepiej odzwierciedlać dynamikę molekularną i kliniczną IBD.
Wprowadzenie do prognozy IBD
Choroby zapalne jelit (IBD) to przewlekłe schorzenia powodujące nawracające zapalenie jelit. Ze względu na brak możliwości wyleczenia, kliniczne zarządzanie IBD jest niezwykle trudne, ponieważ choroby te prezentują szeroki zakres fenotypów i zachowań chorobowych. Istnieje pilna potrzeba opracowania markerów, które mogłyby pomóc lekarzom w wyborze odpowiedniej opcji leczenia spośród szybko rosnącej liczby dostępnych terapii, co umożliwiłoby spersonalizowaną opiekę i poprawę ogólnych wyników leczenia1. Rozwój biomarkerów prognostycznych jest szczególnie skomplikowany z powodu braku powszechnie akceptowanej i/lub zwalidowanej skali oceny wyników choroby. Definiowanie wyniku choroby w IBD jest dalekie od oczywistego, biorąc pod uwagę szeroki zakres czynników organicznych i nieorganicznych wpływających na zdrowie i samopoczucie pacjenta1.
IBD było kiedyś uważane za dychotomiczną grupę chorób – pacjenci cierpieli albo na chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD), albo na wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i byli odpowiednio leczeni. Odkrycia genetyczne zakwestionowały ten tradycyjny pogląd, prowadząc do zrozumienia IBD jako heterogennego stanu z szeregiem subfenotypów o różnym stopniu ciężkości i odpowiedzi na różne rodzaje leczenia1. Aby odzwierciedlić rzeczywistość leczonych chorób, należy szybciej i bardziej systematycznie przechodzić w kierunku podejścia medycyny precyzyjnej1.
Wyzwania w prognozowaniu przebiegu IBD
Opracowanie markerów molekularnych zdolnych do przewidywania wyników lub odpowiedzi na leczenie u pacjentów z IBD jest dalekie od trywialnego z wielu powodów1. Biorąc pod uwagę oczekiwaną różnorodność IBD i zakładając, że prawidłowy biomarker prognostyczny jest istotny dla patogenezy choroby, ponieważ wariacje mogą wyjaśniać różnice w zachowaniu choroby, wydaje się mało prawdopodobne, aby pojedynczy marker mógł być stosowany u wszystkich pacjentów1. Rozwój biomarkerów prognostycznych w IBD był utrudniony przez brak istniejących, wymiernych, zwalidowanych miar wyników. Co ważne, prognoza choroby nie przewiduje odpowiedzi na konkretną terapię w IBD1.
Obecnie nie ma przekonujących dowodów na istnienie parametrów klinicznych w momencie rozpoznania, które mogłyby przewidzieć przyszły wynik choroby u pacjentów z CD1. Krótkoterminowa odpowiedź na leczenie jest znaczącym punktem końcowym, ale badania wykazały, że nie koreluje ona z przyszłymi wskaźnikami uszkodzenia tkanek i przebudowy1. Zwalidowane biomarkery predykcyjne do określenia przyszłego przebiegu choroby są praktycznie nieobecne we wszystkich głównych obszarach IBD1.
Aktualne podejścia do prognozy IBD
Markery kliniczne i laboratoryjne
W obecnej praktyce klinicznej większość prognozowania opiera się na zmiennych klinicznych uzupełnionych tradycyjnym monitorowaniem laboratoryjnym, takim jak białko C-reaktywne (CRP) i kalprotektyna kałowa (FC)1. Czynniki kliniczne zostały zidentyfikowane w licznych retrospektywnych analizach zarówno choroby Leśniowskiego-Crohna, jak i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, aby przewidzieć przebieg choroby1.
Podwyższony poziom CRP w momencie diagnozy został powiązany z późniejszą potrzebą operacji zarówno w CD, jak i UC1. Seryjne pomiary wykazały zdolność do przewidywania progresji choroby i/lub nawrotu1. Wartość kliniczna testów kalprotektyny kałowej w diagnostyce i ocenie endoskopowej aktywności choroby IBD została udowodniona1.
Techniki obrazowania w prognozowaniu
Obrazowanie przekrojowe, w tym ultrasonografia jelitowa (IUS), obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI), a dokładniej enterografia rezonansu magnetycznego (MRE) i enterografia tomografii komputerowej (CTE), są niezbędnymi narzędziami do monitorowania aktywności choroby i wczesnego wykrywania oznak odpowiedzi lub niepowodzenia terapii biologicznych1. Badania zaczęły badać użyteczność obrazowania przekrojowego nie tylko w monitorowaniu, ale także w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie farmakologiczne1.
IUS wykazuje wysoką dokładność w wykrywaniu gojenia śluzówki, pokazując wysoką zgodność z MRE i gojeniem błony śluzowej1. W dużym, prospektywnym badaniu obserwacyjnym, Allocca i współpracownicy przeprowadzili IUS w kohorcie 225 pacjentów z CD, aby zbadać rolę IUS w przewidywaniu 12-miesięcznego przebiegu choroby1. W ciągu ostatnich kilku lat uwaga badaczy skupiła się na zdolności IUS do określania wczesnej odpowiedzi na leczenie1.
W kontekście MRE, nowe techniki oparte na MRE mogą być obiecujące, szczególnie transfer magnetyzacji (MT) i MRI ruchomości (mMRI)1. Główne cechy MRE i DWI odzwierciedlające aktywną chorobę i przewidujące odpowiedź terapeutyczną są istotne w praktyce klinicznej1.
Zaawansowane techniki i radiomika
Obiecujące perspektywy pochodzą z zaawansowanych technologii, a mianowicie radiomiki1. W badaniu pilotażowym, naukowcy po raz pierwszy wykazali rolę radiomiki w przewidywaniu ryzyka operacji w ciągu dziesięciu lat w kohorcie pacjentów z CD1. Jednakże, obecnie istnieją tylko dwa badania na temat roli radiomiki w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie1.
Zarówno IUS, jak i MRE wydają się szczególnie obiecujące, a różne parametry zostały zidentyfikowane jako potencjalne markery predykcyjne1. Jednak dane dotyczące możliwych markerów predykcyjnych są niedawne i wymagają wdrożenia i walidacji1. Potrzebne są dalsze badania, aby obrazowanie przekrojowe stało się wiarygodnym przewodnikiem dla lekarzy IBD dążących do identyfikacji najlepszego algorytmu terapeutycznego1.
Nowe podejścia i przyszłe kierunki
Podejście medycyny systemowej
Biologia systemowa zapewnia nieuprzedzone podejście do radzenia sobie z wariancją zarówno w danych omicznych, jak i klinicznych i została z powodzeniem wykorzystana do opracowania biomarkerów prognostycznych w innych chorobach1. Rozwój biomarkerów predykcyjnych choroby może zapewnić bardziej realistyczną i równie korzystną alternatywę1.
Medycyna systemowa oferuje wyrafinowane podejście do badania nie tylko złożonych interakcji molekularnych i komórkowych, ale także pozwala na holistyczną, systematyczną i nieuprzedzoną analizę zintegrowanych wysokoprzepustowych danych omicznych z zestawami danych klinicznych1.
Tradycyjne badania predykcyjne nie uwzględniają naszego postępującego zrozumienia patogenezy IBD, co wymaga podejścia biologii systemowej, które pozwala nam integrować analizy indywidualnych -omów w całościowy wynik, który jest większy niż suma jego części1. Celem końcowym jest zwalidowany biomarker śluzówkowy, który może informować o decyzjach dotyczących leczenia i definiować populacje badań klinicznych1.
Markery molekularne i genetyczne
Aby rozwiązać ten problem, niektórzy badacze skoncentrowali się na markerach opartych na czynnikach transkrypcyjnych (TF), ponieważ dokładnie reprezentują one dynamiczne mechanizmy regulacyjne, które kontrolują ekspresję genów związanych z chorobą. Są one bardziej czułe i informatywne do śledzenia rozwoju choroby, skuteczności terapii i podejść medycyny spersonalizowanej, ponieważ zbierają informacje w czasie rzeczywistym o reakcji komórki na zmieniające się warunki, w przeciwieństwie do statycznych markerów genowych1.
Zmiana poziomu ekspresji jednego TF wpłynie na sieć setek genów powiązanych z chorobą1. Podejście in-silico zostało wykorzystane do potwierdzenia roli wybranych TF w rozwoju IBD i jego progresji poprzez eksplorację biologicznych baz danych, takich jak ONCOMINE, TCGA i Gene Expression Atlas1.
Kombinacja RUNX1 z czterema dodatkowymi biomarkerami, a mianowicie SPIB, ELF5, SPI1 i FEV, zwiększyła dokładność diagnostyczną, wykazując czułość 99% i swoistość 95%1. Biorąc pod uwagę ograniczenia każdego z tych biomarkerów indywidualnie, można stwierdzić, że żaden z tych markerów nie może być używany w izolacji do dokładnego przewidywania progresji IBD do CRC, a badania sugerują, że połączenie tych biomarkerów ma potencjał znacznej poprawy dokładności diagnostycznej1.
Podejścia multi-omiczne
Prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne IBD-RESPONSE ma na celu identyfikację i walidację modelu predykcyjnego odpowiedzi na zaawansowane terapie IBD, uwzględniającego mikrobiom jelitowy, metabolom, transkryptom pojedynczych komórek, ludzki genom, dane dietetyczne i kliniczne1. Głównym celem naukowym IBD-RESPONSE jest identyfikacja i walidacja modelu predykcyjnego odpowiedzi klinicznej lub niepowodzenia odpowiedzi na zaawansowane terapie w IBD po 14 tygodniach terapii1.
Absolutne znaczenie badań nad medycyną precyzyjną w celu identyfikacji biomarkerów do stratyfikacji leczenia i opracowania algorytmów prognostycznych zostało podkreślone przez dwa niedawne krajowe ćwiczenia priorytetyzacji badań, uwzględniające odpowiedzi od prawie 3000 pacjentów, ich rodzin i przyjaciół1. Zwalidowane modele prognostyczne do stratyfikacji leczenia nie istnieją, a zrozumienie mechanizmów kontrolujących brak odpowiedzi na leczenie jest ograniczone1.
IBD-RESPONSE dostarczy aktualnych i ważnych informacji dotyczących związków między mikrobiomem jelitowym a odpowiedzią na leczenie w IBD. Prawdopodobnie podkreśli potencjalne mechanizmy, poprzez które mikrobiota może napędzać zapalenie1. Badacze mają nadzieję, że wyniki IBD-RESPONSE doprowadzą do nowych spersonalizowanych dróg leczenia IBD poprzez odkrycie i walidację narzędzi predykcyjnych, które mogą być bezpośrednio włączone do praktyki klinicznej lub dalej testowane w stratyfikowanych badaniach klinicznych1.
Ryzyko powikłań i raka
IBD jest często związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka jelita grubego (CRC)1. Pomimo że IBD-związany CRC stanowi 2% wszystkich przypadków CRC, jest główną przyczyną śmierci u pacjentów z IBD, stanowiąc 10-15% wszystkich przyczyn śmiertelności1. Szacuje się, że dla każdej dekady, w której pacjent zdiagnozowany z IBD żyje, istnieje przyrostowe zwiększone ryzyko rozwoju CRC: 2,9% po 10 latach, 5,6% po 20 latach i 8,3% po 30 latach1.
Sekwencja zapalenie-dysplazja-rak IBD-CRC różni się od klasycznej sekwencji gruczolak-gruczolakorak i wiąże się z gorszym rokowaniem1. To w konsekwencji podkreśla potrzebę opracowania dokładnych środków przewidywania trajektorii choroby w celu złagodzenia niekorzystnych wyników1.
Chociaż istniejące biomarkery okazały się przydatne w różnicowaniu IBD od czynnościowej choroby jelit, monitorowaniu progresji choroby, przewidywaniu nawrotów i skuteczności terapeutycznej, a także w rokowaniu klinicznym, czułość i swoistość tych markerów są pod wpływem innych współistniejących modalności chorobowych. Tymczasem konwencjonalne metody diagnostyczne są często inwazyjne, mają ograniczoną czułość i nie są zgodne z aktywnością choroby, co podkreśla kluczową potrzebę identyfikacji alternatywnych biomarkerów, które mogą być przydatne do wczesnej diagnozy1.
Podsumowanie i perspektywy na przyszłość
Prognostyka w chorobach zapalnych jelit opiera się na analizie heterogeniczności pacjentów z IBD poprzez prognozowanie przebiegu ich choroby i odpowiedzi terapeutycznej, aby umożliwić dostosowane strategie leczenia i monitorowania w celu optymalizacji opieki1. Udana prognostyka w IBD będzie obejmować przewidywanie (1) przebiegu choroby pacjenta, (2) odpowiedzi na leczenie oraz (3) ryzyka działań niepożądanych lub toksyczności związanych z terapią1.
Przyszłe podejścia precyzyjne powinny mieć na celu proaktywne zwiększanie immunosupresji na podstawie biomarkerów przedklinicznych, aby zapobiec agresywnemu przebiegowi choroby w przyszłości1. Istotą medycyny precyzyjnej jest właściwe podejście we właściwym momencie dla każdego indywidualnego pacjenta1.
Choć obecnie dostępne są możliwe do zastosowania narzędzia do prognozowania w IBD, pozostaje to przestrzeń gotowa na wspólne wysiłki badawcze w celu zapewnienia spersonalizowanej opieki przy użyciu bogatych danych multi-omicznych w celu poprawy wyników u pacjentów z IBD1.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.