Choroba serca wrodzona – Patofizjologia i mechanizm

Choroba serca wrodzona
Patofizjologia i mechanizm

Wrodzona choroba serca (CHD) jest wynikiem złożonych nieprawidłowości genetycznych i środowiskowych wpływających na rozwój serca i dużych naczyń. Około 10-30% przypadków CHD ma podłoże mutacyjne, obejmujące defekty w genach kodujących czynniki transkrypcyjne (np. rodzina T-box), szlaki sygnalizacyjne (Notch) oraz białka strukturalne serca. Epigenetyczne mechanizmy, takie jak metylacja DNA, modyfikacje histonów (np. rola HDAC3 i Ezh2) oraz mikroRNA, odgrywają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów podczas rozwoju embrionalnego serca. Patofizjologia CHD często obejmuje przecieki lewo-prawe (np. ASD, VSD, PDA), prowadzące do przeciążenia objętościowego lewej komory i nadciśnienia płucnego, które w zaawansowanych stadiach może skutkować zespołem Eisenmengera. Wrodzone wady takie jak Tetralogia Fallota, przełożenie wielkich naczyń (TGA) czy dwuujściowa prawa komora (DORV) charakteryzują się specyficznymi zaburzeniami hemodynamicznymi i mieszaniem krwi, co prowadzi do hipoksemii i cyanozy. Ponadto, czynniki środowiskowe, takie jak cukrzyca matki (z 5-krotnie zwiększonym ryzykiem CHD), infekcje, niedobory witamin i teratogeny, również przyczyniają się do rozwoju CHD.

Patofizjologia choroby serca wrodzonej

Choroba serca wrodzona (CHD, ang. Congenital Heart Disease) to strukturalna nieprawidłowość serca i/lub dużych naczyń występująca przy urodzeniu, która prowadzi do szeregu krótko- i długoterminowych niekorzystnych następstw. Etiologia CHD jest złożona, a podstawowa patogeneza pozostaje niejasna w około 50% przypadków. Badania wykazały jednak, że w patogenezie CHD uczestniczy kilka czynników środowiskowych i genetycznych, które wpływają na rozwój nieprawidłowości strukturalnych serca¹.

Mechanizmy molekularne w rozwoju wrodzonej choroby serca

Zmiany na poziomie genów mogą wpływać na proliferację, różnicowanie i migrację komórek, które są krytycznymi procesami dla rozwoju embrionalnego. Dysregulacja genów, w tym nieprawidłowości w genach kodujących czynniki transkrypcyjne, szlaki sygnałowe i modyfikatory chromatyny, może zakłócać specyfikację i różnicowanie komórek oraz zaburzać prawidłowy rozwój tkanek i narządów, prowadząc do wad wrodzonych, w tym CHD¹².

Około 400 nieprawidłowości genowych jest związanych z patogenezą CHD, a 10-30% przypadków strukturalnych CHD wynika z mutacji genetycznych³⁴. Badania na modelach zwierzęcych i u ludzi wskazały na genetyczną etiologię CHD. Molekularne mechanizmy CHD mogą obejmować mutacje w komponentach sieci genów sercowych, zmienioną hemodynamikę, szlaki regulacyjne genów serca, dysfunkcję mikro-RNA, epigenetykę oraz wrodzone choroby serca u dorosłych⁴.

Wśród czynników genetycznych związanych z rozwojem CHD wyróżnia się trzy główne kategorie: czynniki transkrypcyjne, cząsteczki sygnalizacji komórkowej i białka strukturalne serca⁵. Czynniki transkrypcyjne zaangażowane w rozwój serca zostały zidentyfikowane przez badania genetyczne z wykorzystaniem wielu modeli zwierzęcych. Rodzina T-box składa się z ważnych czynników transkrypcyjnych w rozwoju serca. Sygnalizacja Notch jest ważna dla różnicowania komórkowego regulującego rozwój zastawek i komór serca i jest związana zarówno z syndromicznym, jak i niesyndromicznym CHD⁵.

Epigenetyczne mechanizmy w patogenezie CHD

Epigenetyka, odnosząca się do mechanizmów zmienionej ekspresji genów, które są niezależne od sekwencji DNA, zapewnia nowy sposób zrozumienia patogenezy CHD. Trzy kanoniczne mechanizmy epigenetyki obejmują metylację DNA, modyfikację histonów i niekodujące RNA. Rosnące dowody sugerują, że nieprawidłowa regulacja ekspresji genów przez epigenetykę jest kluczowym czynnikiem w rozwoju chorób sercowo-naczyniowych⁶.

Badania wykazały, że regulator genów deacetylaza histonowa 3 (HDAC3) odgrywa ważną rolę w rozwoju komórek mięśnia sercowego. Naukowcy ustalili, że komórki wyściełające serce bez regulatora genów HDAC3 wytwarzają również mniej dwóch czynników wzrostu, które komórki te normalnie wydzielają, aby stymulować wzrost serca, jednocześnie wytwarzając zbyt dużo dwóch mikroRNA. HDAC3 wyłącza geny kodujące te dwa mikroRNA, co pozwala na generowanie czynników wzrostu i zapewnia, że serce rośnie do pełnego rozmiaru⁷.

Ponadto badacze zidentyfikowali dokładnie dostrojony mechanizm, za pomocą którego płodowe mięśnie serca rozwijają się w zdrowe i w pełni uformowane bijące serce, oferując nowy wgląd w genetyczne przyczyny wrodzonej choroby serca. W zdrowym rozwoju serca Ezh2 działa jako „główny regulator”, wyłączając geny, które nie są już potrzebne lub które muszą pozostać wyłączone. Jeśli ten regulator zawiedzie, może to prowadzić do problemów z sercem w późniejszym życiu⁸⁹.

Patofizjologia przecieków wewnątrzsercowych

Jednym z najczęstszych procesów patofizjologicznych w CHD są przecieki lewo-prawe, gdzie utlenowana krew powraca do płuc, aby zostać ponownie natleniona. Tworzy to redundancję w krążeniu. U pacjentów z przeciekiem lewo-prawym istnieje zwiększony powrót żylny z płuc przez żyły płucne do lewego przedsionka i lewej komory (LV). Powoduje to przeciążenie objętościowe lewej komory. W przecieku lewo-prawym występuje więc przeciążenie objętościowe lewej komory i krążenia płucnego oraz zmniejszona systemowa pojemność minutowa serca¹⁰.

Zmiany fizjologiczne związane z przeciekami lewo-prawymi na poziomie komorowym lub dużych tętnic są określane głównie przez wielkość wady i poporodowe zmiany w oporze naczyniowym systemowym (SVR) i płucnym (PVR). Wraz z przejściem do krążenia pozamacicznego następuje spadek PVR z jednoczesnym wzrostem SVR. Zwykle dzieje się to między 2-6 tygodniem życia i powoduje manifestację przecieków lewo-prawych w postaci zastoinowej niewydolności serca¹¹.

W ubytku przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) występuje przeciek lewo-prawy na poziomie przedsionków. Powoduje to rozszerzenie prawego przedsionka i prawej komory ze zwiększonym powrotem żylnym z płuc do lewego przedsionka. W ubytku przegrody międzykomorowej (VSD) występuje przeciek lewo-prawy na poziomie komór. Przeciek ten występuje podczas skurczu, a krew z lewej komory jest wyrzucana w skurczu do krążenia płucnego i powoduje przeciążenie objętościowe lewego przedsionka i lewej komory¹².

Wpływ ubytków na hemodynamikę serca

Ubytki przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) umożliwiają przepływ krwi między przedsionkami. Ponieważ ciśnienie w lewym przedsionku jest wyższe niż w prawym, krew przepływa z lewej strony na prawą. Powoduje to przeciążenie objętościowe prawej strony serca. To nadmierne obciążenie może prowadzić do zmniejszenia podatności prawej komory w miarę zachodzenia przebudowy. Zmniejszona podatność może podnosić ciśnienie po prawej stronie i tym samym zmniejszać przeciek lewo-prawy¹³.

Objawy ubytku przegrody międzykomorowej (VSD) zależą od wielkości VSD i względnego oporu krążenia płucnego i systemowego — wszystko to określa kierunek przepływu krwi. Zmniejszone światło powoduje zwiększone obciążenie następcze lewej komory¹³.

W przypadku przetrwałego przewodu tętniczego (PDA) występuje przeciek lewo-prawy podczas skurczu i rozkurczu z aorty do tętnicy płucnej. W pniu tętniczym tętnice płucne są połączone z aortą. Zmniejszenie PVR po urodzeniu powoduje przeciek lewo-prawy z objawami zastoinowej niewydolności serca¹².

Rozwój nadciśnienia płucnego w CHD

Przy ciągłym przecieku lewo-prawym krwi dochodzi do uszkodzenia naczyń płucnych, co ostatecznie powoduje hiperplazję ścian naczyń i nadciśnienie płucne. Nieodwracalne nadciśnienie płucne wskazuje, że podwyższony opór jest wtórny do zmian w ścianie naczynia (klasa III lub wyższa wg Heath-Edwards)¹².

Długotrwałe nadciśnienie płucne spowodowane przeciekiem powoduje kurczliwe zwężenie naczyń z trwałą przebudową naczyń płucnych, prowadząc do nieodwracalnego nadciśnienia płucnego. Nadciśnienie płucne prowadzi do przerostu prawej komory i zwiększonego ciśnienia w prawej komorze. Gdy ciśnienie w prawej komorze przekroczy ciśnienie w lewej komorze, dochodzi do odwrócenia przecieku (rozwój przecieku prawo-lewego), cyanozy, palców pałeczkowatych i policytemii. To zjawisko znane jest jako zespół Eisenmengera¹⁴.

Wpływ czynników środowiskowych na rozwój CHD

Przyczyny środowiskowe są przyczyną 2-10% przypadków CHD i obejmują choroby matki, takie jak cukrzyca, otyłość i fenyloketonuria, infekcje matki, takie jak różyczka i grypa, niedobory żywieniowe, takie jak kwas foliowy, witamina A i witamina D, oraz teratogeny, takie jak talidomid, alkohol, palenie i leki⁵.

Kobiety z cukrzycą mają wyższe ryzyko urodzenia dziecka z wrodzoną wadą serca niż kobiety, które nie mają cukrzycy. Zwiększone ryzyko jest prawdopodobnie spowodowane wysokim poziomem hormonu insuliny we krwi, który może zakłócać prawidłowy rozwój płodu¹⁵.

Hiperglikemia płodowa związana z cukrzycą matki powoduje 5-krotnie zwiększone ryzyko wrodzonej choroby serca, ale molekularna podstawa tej korelacji pozostawała nieznana. Badania wykazały, że skutki hiperglikemii matki na rozwój serca są uwrażliwiane przez haploinsuficjencję Notch1, kluczowego regulatora transkrypcji znanego z powodowania CHD¹⁶.

Badacze odkryli również, że wysokie stężenie glukozy zaburza dojrzewanie kardiomiocytów przez przepełnienie szlaku pentozofosforanowego. Ta wiedza jest stosowana w interwencjach dotyczących wrodzonej choroby serca i regeneracji serca¹⁷.

Nieprawidłowości rozwoju mózgu płodu w CHD

W ciągu ostatniej dekady obserwuje się znaczne zainteresowanie i badania nad wzrostem mózgu płodu w kontekście CHD. Anomalie w wspólnych genetycznych szlakach rozwojowych i zmniejszone dostarczanie substratów do mózgu wtórne do zmienionej fizjologii sercowo-naczyniowej są głównymi hipotezami, ale inne czynniki, takie jak zaburzona funkcja łożyska i stres psychologiczny matki, pojawiły się jako ważne czynniki przyczyniające się do niedojrzałości mózgu płodu w CHD¹⁸.

Pierwsze przełomowe badanie zaburzeń mózgu in utero w CHD wykazało postępujące nieprawidłowe parametry mózgu, począwszy od trzeciego trymestru w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Te obserwowane redukcje w objętościowym wzroście mózgu zbiegają się z krytycznym oknem przyspieszonego wzrostu mózgu płodu, co doprowadziło do interpretacji, że zmniejszona dostawa substratów do mózgu (głównie tlenu i glukozy) wtórna do zmienionej fizjologii sercowo-naczyniowej płodu może nie być w stanie dorównać rosnącemu zapotrzebowaniu metabolicznemu mózgu w trzecim trymestrze¹⁹.

W przeciwieństwie do normalnego krążenia płodowego, płody z CHD mają zmienione strumieniowanie sercowe, w wyniku czego dostarczanie substratów do mózgu jest zakłócone, prowadząc do niedopasowania podaży-zapotrzebowania metabolicznego mózgu²⁰.

Szczególne typy wad wrodzonych serca

Tetralogia Fallota

W Tetralogii Fallota, z powodu obecności zwężenia drogi odpływu prawej komory, występuje przeciek prawo-lewy przez duży, nieograniczony VSD. Wysoki opór stenotycznej zastawki płucnej powoduje, że krew w prawej komorze wychodzi przez VSD i wchodzi do lewej komory, tworząc przeciek prawo-lewy, omijając krążenie płucne. W konsekwencji krew o żylnym PO2 wchodzi do krążenia systemowego i pojawia się hipoksemia/cyanoza. Stopień hipoksemii/cyanozy zależy od stopnia zwężenia płucnego¹³²¹.

Transpozycja wielkich tętnic

W przełożeniu wielkich naczyń (TGA) występuje niezgodność komorowo-tętnicza; prawa komora połączona z aortą i lewa komora z tętnicą płucną. Tworzy to równoległe krążenie w przeciwieństwie do normalnego krążenia szeregowego²¹.

Umieszczenie tętnicy płucnej po lewej stronie oznacza, że krew z lewej komory jest pompowana do krążenia płucnego, tylko po to, aby powrócić do lewej strony serca przez żyły płucne²².

Dwuujściowa prawa komora

U pacjenta z dwuujściową prawą komorą (DORV), w zależności od relacji między wielkimi tętnicami a VSD, może wystąpić jedna z 3 fizjologii: fizjologia VSD z przeciekiem lewo-prawym i zastoinową niewydolnością serca, fizjologia tetralogii Fallota w obecności zwężenia płucnego powodującego ubogi przepływ krwi płucnej powodujący cyanozę lub fizjologia transpozycji powodująca cyanozę z zastoinową niewydolnością serca²¹.

Istnieje szerokie spektrum chorób w DORV, a patogeneza i genetyczna przyczyna DORV mogą różnić się między typem podobnym do tetralogii Fallota a typem podobnym do TGA²³.

Abnormalne połączenia

Zmiany w połączeniach, zwane również zmienionymi połączeniami, pozwalają krwi płynąć tam, gdzie zwykle nie powinna. Zmienione połączenie może powodować mieszanie się krwi ubogiej w tlen z krwią bogatą w tlen. Obniża to ilość tlenu wysyłanego przez ciało. Zmiana przepływu krwi zmusza serce i płuca do cięższej pracy²⁴.

Zastawki serca są jak drzwi między komorami serca a naczyniami krwionośnymi. Zastawki serca otwierają się i zamykają, aby utrzymać przepływ krwi we właściwym kierunku. Jeśli zastawki serca nie mogą się prawidłowo otwierać i zamykać, krew nie może płynąć gładko²⁴.

Niektóre niemowlęta rodzą się z kilkoma wrodzonymi wadami serca. Bardzo złożone wady mogą powodować znaczne zmiany w przepływie krwi lub niedorozwinięte komory serca²⁴.

Heterotaksja i zaburzenia osi lewo-prawej

Proces określania osi lewo-prawej składa się z następujących czterech kroków: (1) ruch obrotowy rzęsek w węźle, (2) przepływ węzłowy: przepływ z prawej do lewej strony zarodka, (3) ekspresja „mechanizmu formowania lewostronnego” po lewej stronie zarodka i (4) aktywacja lewostronnych cząsteczek i genów formujących (Nodal–Lefty–Pitx2)²⁵.

Jeśli mechanizm formowania lewostronnego nie jest wyrażony po lewej stronie zarodka, ale po prawej stronie, może to spowodować „inwersję trzewną”; jeśli nie jest wyrażony po obu stronach, może to spowodować „izomeryzm prawy” lub zespół asplenii, a jeśli jest wyrażony po obu stronach, może to spowodować „izomeryzm lewy” lub zespół polisplenii²⁵.

Heterotaksja jest wynikiem randomizacji informacji o różnicowaniu lewo-prawym każdego narządu i tkanki. Przyczyny zespołu heterotaksji zostały zidentyfikowane jako (1) nieprawidłowości w genach związanych z białkami strukturalnymi linii i (2) nieprawidłowości w genach związanych z mechanizmem formowania bocznego lewego, które są zaangażowane w rozwój osi lewo-prawej²⁶.

Współwystępowanie z innymi zaburzeniami

CHD a zaburzenia ze spektrum autyzmu

Istnieje coraz więcej dowodów wykazujących, że dzieci z wrodzoną chorobą serca (CHD) mają większe ryzyko rozwoju zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) w późniejszym życiu. Współwystępowanie ASD i CHD można wytłumaczyć wpływem wariantów wspólnych i rzadkich, które przyczyniają się do ryzyka genetycznego²⁷.

Mutacje de novo w genach remodelujących chromatynę oraz wspólne loci genetyczne w rozwoju mózgu i serca in utero mogą prowadzić do współwystępowania ASD i CHD. Płody z CHD mogą mieć nieprawidłowe zmiany hemodynamiczne i zmianę krążenia mózgowego in utero, co prowadzi do zaburzonego rozwoju mózgu i zwiększonego ryzyka ASD²⁷.

Ciężkość CHD ma pozytywną korelację z ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych, w tym ASD, przypisywanym obecności mutacji de novo w genach remodelujących chromatynę, sygnalizacji Notch i funkcji rzęsek²⁸.

Zaburzenia rytmu serca w CHD

Arytmie przedsionkowe, w tym migotanie przedsionków, w kontekście wrodzonej choroby serca (CHD) różnią się epidemiologicznie i mechanistycznie od tych spotykanych w populacji ogólnej. Arytmia występuje w młodszym wieku u pacjentów z CHD, gdzie jest typowo obserwowana w kontekście zorganizowanych arytmii przedsionkowych, które ulegają degeneracji do migotania przedsionków i mogą szybko postępować do przetrwałych lub trwałych form migotania przedsionków²⁹.

Potencjalne substraty i mechanizmy inicjacji i utrzymania migotania przedsionków są wielorakie, złożone i niekompletnie wyjaśnione. Rozwój pierwotnego procesu miopatycznego przedsionków w CHD ma wiele potencjalnych przyczyn, w tym nieprawidłowe cechy morfologiczne, histologiczne, patofizjologiczne i elektrofizjologiczne przedsionków³⁰.

Zapalenie jelit w niewydolności serca u niemowląt z CHD

Badano związek między niewydolnością serca (HF) a zapaleniem jelit spowodowanym zaburzeniami mikrobioty jelitowej u niemowląt z wrodzoną chorobą serca (CHD). Poziomy jelitowych czynników zapalnych, w tym IL-1, IL-4, IL-6, IL-17 A i TNF-α, były znacznie zwiększone, podczas gdy poziomy IL-10 były znacznie zmniejszone w grupie z HF w porównaniu z grupą kontrolną³¹.

Niemowlęta z niewydolnością serca związaną z CHD miały zaburzoną mikrobiotę jelitową, zmniejszoną różnorodność mikroorganizmów jelitowych, zwiększone poziomy bakterii chorobotwórczych i zmniejszone poziomy bakterii korzystnych. Zwiększona obfitość Enterococcus i znaczne zmniejszenie różnorodności mikrobioty jelitowej mogą zaostrzać jelitową odpowiedź zapalną, co może być związane z progresją HF³¹.

Przewód pokarmowy składa się z wielu mikroorganizmów i jest największym narządem immunologicznym i układem endokrynnym w organizmie człowieka. HF spowodowana redystrybucją krwi może powodować obrzęk w ścianie jelita i niedokrwienne uszkodzenie nabłonka jelitowego, co prowadzi do zaburzeń mikrobioty jelitowej i zwiększonej przepuszczalności jelitowej³².

Neurohormony w patofizjologii CHD

Kliniczne objawy niewydolności serca u niemowląt z przeciekami lewo-prawymi są uważane za wytłumaczone przez dobrze znane zaburzenia hemodynamiczne, takie jak nadciśnienie płucne i przeciążenie krążenia, ale wcześniejsze badania nie znalazły oczekiwanych korelacji z parametrami hemodynamicznymi i klinicznymi³³.

Na podstawie neurohormonalnego modelu niewydolności serca postawiono hipotezę, że objawy kliniczne u niemowląt z przeciekami lewo-prawymi są również związane z zaburzeniami neurohormonalnymi. Zwiększona częstość akcji serca, zmniejszona zmienność częstości akcji serca i podwyższone poziomy norepinefryny i reniny są istotnymi predyktorami objawów klinicznych, takich jak tachypnea u niemowląt z wrodzonymi wadami serca³³.

Hipoteza neurohormonalna, w której niewydolność serca jest interpretowana nie tylko jako zaburzenie hemodynamiczne, ale także jako zaburzenie neurohormonalne, może być ważna dla niemowląt z wrodzonymi wadami serca³³.

Najnowsze odkrycia i perspektywy badawcze

Naukowcy z Gladstone Institutes zidentyfikowali dokładnie dostrojony mechanizm, za pomocą którego płodowe mięśnie serca rozwijają się w zdrowe i w pełni uformowane bijące serce, oferując nowy wgląd w genetyczne przyczyny wrodzonej choroby serca i otwierając drzwi do pewnego dnia opracowania terapii do walki z tą przewlekłą i potencjalnie śmiertelną chorobą⁸.

Badacze w laboratorium Gladstone Senior Investigator opisują role, jakie dwa geny — Ezh2 i Six1 — odgrywają w embrionalnym rozwoju serca, jednocześnie odkrywając, jak genetyczna podstawa embrionalnego formowania serca może mieć głębokie konsekwencje zdrowotne w późniejszym życiu⁸.

Dalsza analiza ujawniła, że Six1 jest normalnie włączony tylko przez krótki okres podczas rozwoju serca, po którym Ezh2 wyłącza go na dobre. Ale bez Ezh2 działającego jako regulator, Six1 pozostaje włączony — prowadząc do problemów z sercem w późniejszym życiu³⁴.

Gdy Six1 pozostaje aktywny zbyt długo u myszy z niedoborem Ezh2, zwiększa aktywność innych genów, które nie powinny być aktywowane w komórkach mięśnia sercowego — takich jak geny, które tworzą mięśnie szkieletowe. Powiększenie i pogrubienie serc myszy z czasem ostatecznie doprowadziło do niewydolności serca³⁴.

Przełom ten może pomóc badaczom poprawić ich zrozumienie genetycznych przyczyn wrodzonej choroby serca, jednocześnie wskazując drogę do potencjalnych terapii. Na przykład, rodzaj wrodzonej choroby serca zwany kardiomiopatią rozstrzeniową jest spowodowany mutacjami w Eya4, genie, który jest również regulowany przez Ezh2 w sercu³⁴.

Six1 jest tylko jednym z wielu genów regulowanych przez Ezh2, które są niezbędne dla rozwoju serca. Kolejnym celem badaczy jest dokładne ustalenie, jak Ezh2 reguluje te inne geny, aby można było zacząć rozwijać kompletny genomowy plan, jak serce staje się sercem³⁴.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Congenital heart disease: types, pathophysiology, diagnosis, and treatment options
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11224996/
Congenital heart disease (CHD) is a structural abnormality of the heart and/or great vessels occurring at birth that results in a series of short and longterm adverse sequelae. The etiology of CHD is complicated and the underlying pathogenesis remains unclear in approximately 50% of patients with CHD. However, several environmental and genetic factors are found to be involved in the pathogenesis of CHD. […] Changes at the gene level may affect cell proliferation, differentiation, and migration, which are critical processes for embryonic development. Gene dysregulation, including abnormalities in genes encoding transcription factors, signaling pathways, and chromatin modifiers, can interfere with the specification and differentiation of cells and offset the normal development of tissues and organs, resulting in birth defects, including CHD.
#2 Genetic and epigenetic mechanisms in the development of congenital heart diseases | World Journal of Pediatric Surgery
https://wjps.bmj.com/content/4/2/e000196
Congenital heart disease (CHD) is the most common of congenital cardiovascular malformations associated with birth defects, and it results in significant morbidity and mortality worldwide. The classification of CHD is still elusive owing to the complex pathogenesis of CHD. Advances in molecular medicine have revealed the genetic basis of some heart anomalies. Genes associated with CHD might be modulated by various epigenetic factors. Thus, the genetic and epigenetic factors are gradually accepted as important triggers in the pathogenesis of CHD. […] Despite the rapid advances in medical care and detection technology, the etiology of most CHD remains poorly understood. It is therefore imperative to improve our understanding of the disease mechanisms to reduce the frequent occurrence of CHD. During the past decades a consensus has emerged that both genetic (eg, chromosomal abnormalities, smaller copy number variants and point mutations) and environmental (extrinsic factors, such as teratogen exposure and nutrient deficiencies; intrinsic factors, including maternal disease, illness and viral infection) factors are related to the occurrence of CHD.
#3 Congenital heart disease: types, pathophysiology, diagnosis, and treatment options
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11224996/
Approximately 400 gene abnormalities are associated with the pathogenesis of CHD and 10-30% of structural CHD cases are due to genetic mutations. […] The heart is one of the first organs to develop during embryogenesis. […] The management of CHD remains a challenge due to its high prevalence. […] Despite advances in the medical domain, some problems of CHD remain unclear. […] There exit controversies on the management of CHD among established international guidelines. […] This extensive review provides an update of the pathophysiology, diagnosis, and treatment of most common types of CHD, focusing on what is known and what is unknown, to improve the current understanding of CHD.
#4 Molecular mechanisms of congenital heart disease – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19747853/
Congenital heart disease (CHD) is the most common type of birth defect. […] the fundamental etiology for the majority of cases of congenital heart disease remains unknown. […] CHD is a multifactorial complex disease, with environmental and genetic factors playing important roles. A number of causative genes of selected congenital heart defects and genetic syndromes have been found. The molecular mechanisms of CHD may include mutations in components of the cardiac gene network, altered haemodynamics, regulatory pathway of cardiac genes, micro-RNA dysfunction, epigenetics, adult congenital heart diseases, and so on. […] The molecular basis of CHD is an exciting and rapidly evolving field. The continuing advances in the understanding of the molecular mechanisms of CHD will hopefully result in improved genetic counseling and care of affected individuals and their families.
#5 Genetics of congenital heart disease: a narrative review of recent advances and clinical implications – Yasuhara – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/77549/html
Pathogenic variants that result in non-syndromic CHD can be broadly divided into transcription factors, cell signaling molecules and cardiac structural proteins. […] Transcription factors involved in cardiac development have been identified by genetic studies with multiple animal model systems. […] The T-box family consists of important transcription factors in cardiac development. […] Notch signaling is important for cellular differentiation regulating the development of cardiac valves and chambers, and is associated with syndromic as well as non-syndromic CHD. […] Environmental causes are implicated in 210% of CHD cases, and include maternal illnesses such as diabetes mellitus, obesity and phenylketonuria, maternal infection such as rubella and influenza, nutritional deficiencies such as folic acid, vitamin A and vitamin D, and teratogens such as thalidomide, alcohol, smoking and drugs. […] The increased understanding of genetics of CHD is providing new insights into the etiology of CHD as well as the impact of genetic variants on clinical outcomes in patients with CHD.
#6 Genetic and epigenetic mechanisms in the development of congenital heart diseases | World Journal of Pediatric Surgery
https://wjps.bmj.com/content/4/2/e000196
To our knowledge, although numerous literatures have discussed the genetic mechanisms of CHD, few have comprehensively elaborated the genetic and epigenetic mechanisms of CHD. In this review, we focus on CHD origin from the etiology of genetics and epigenetics. Chromosomal abnormalities and gene mutations in genetics, and DNA methylations, histone modifications and on-coding RNAs in epigenetics are summarized in detail. Moreover, we expect that rapidly emerging data could provide a further understanding of genetics and epigenetics in the development of CHD and also a basis for further exploring the early diagnosis and individualized therapy of CHD. […] Epigenetics, which refers to the mechanisms of changed gene expression that are independent of DNA sequence, provides a new way to understand the pathogenesis of CHD. To date, three canonical mechanisms of epigenetics include DNA methylation, histone modification and non-coding RNAs. The increasing evidence suggests that the aberrant regulation of gene expression by epigenetics is a key factor in the development of cardiovascular diseases, which have attracted attention to focus on the role of epigenetics in CHD.
#7 2022 Archive – New Study Provides Insight for How Congenital Heart Defects Manifest | University of Maryland School of Medicine
https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/New-Study-Provides-Insight-for-How-Congenital-Heart-Defects-Manifest.html
The research team determined that the cells lining the heart without the gene regulator HDAC3 also made less of two growth factors that these cells normally pump out to encourage heart growth, while also making too much of two microRNAs. […] Separately, they found that HDAC3 turns off genes that code for the two microRNAs, which allows the growth factors to be generated and ensures the heart grows to full-size. […] These specific regulatory hurdles allow this process to be specialized to various places in the body. […] Basic research, such as performed in this study, is essential for us to find out how the body develops normally, so that we can determine what goes wrong in disease, and ultimately one day, in this case, we can find ways to prevent congenital heart defects in the next generation of newborns.
#8 Researchers find genetic mechanism linked to congenital heart disease
https://medicalxpress.com/news/2012-01-genetic-mechanism-linked-congenital-heart.html
Researchers find genetic mechanism linked to congenital heart disease […] Scientists at the Gladstone Institutes have identified a finely tuned mechanism by which fetal heart muscle develops into a healthy and fully formed beating heartâoffering new insight into the genetic causes of congenital heart disease and opening the door to one day developing therapies to fight this chronic and potentially fatal disorder. […] In a paper being published online today in Nature Genetics, researchers in the laboratory of Gladstone Senior Investigator Benoit Bruneau, PhD, describe the roles that two genesâEzh2 and Six1âplay in embryonic heart development, while also uncovering how the genetic basis of embryonic heart formation can have profound health consequences later in life. […] This research highlights the emerging importance of a biological process called „epigenetics,” in which a genetic change that is inherited by a cell or organism early during development has long-term consequences. Epigenetics is of particular interest in heart development, as the incorrect activation of genes in fetal development can lead to congenital heart disease into adulthood.
#9 Researchers find genetic mechanism linked to congenital heart disease
https://medicalxpress.com/news/2012-01-genetic-mechanism-linked-congenital-heart.html
Approximately 1.3 million children and adults in the United States live with congenital heart diseaseârequiring daily medications, surgeries and for some, heart transplants. An understanding of the epigenetic regulation of heart development could someday bring us closer to improving the lives of these individuals. […] At specific times during healthy heart development, Ezh2 acts as a „master regulator,” shutting off genes that are no longer needed or that need to be kept off. In the past, the focus has been on which genes get switched on during normal heart development. But in this paper, Dr. Bruneau, along with Gladstone Postdoctoral Scholar Paul Delgado-Olguin, PhD, investigated which genes must remain off to ensure the development of a healthy heart. […] In laboratory experiments, Drs. Bruneau and Delgado-Olguin removed Ezh2 from mice at various developmental stages, monitoring any ensuing genetic or physical changes and comparing them to mice whose Ezh2 remained intact. Surprisingly, mice without Ezh2 developed normally in the uterus. It wasn’t until after birth that they began to show problems. Their hearts became enlarged and weakened and were unable to pump blood efficiently. An enlarged heart is a hallmark feature of cardiomyopathy, a form of congenital heart disease that afflicts thousands of children each year and for which the only manifestation may be sudden death.
#10
https://journals.lww.com/aoca/fulltext/2007/10010/pathophysiology_of_congenital_heart_diseases.2.aspx
Congenital heart disease occurs in 8 children for every 1000 liveborns. Out of these 50% are significant in the sense that they produce haemodynamic effects. This article will focus on the pathophysiology of some of the commonly encountered congenital heart defects. […] The commonest physiology that is seen in patients with congenital heart disease is left to right shunts. A physiological left to right shunt is when oxygenated blood returns back to the lungs to get re-oxygenated. This creates a redundancy in the circulation. In patients with left to right shunt, there is an increased venous return from the lungs via the pulmonary veins to the left atrium and the left ventricle (LV). This creates a volume overload on the LV. Thus, in a left to right shunt there is a volume overload to the LV, pulmonary circulation and a decreased systemic cardiac output.
#11
https://journals.lww.com/aoca/fulltext/2007/10010/pathophysiology_of_congenital_heart_diseases.2.aspx
The physiological alterations associated with left to right shunt lesions at the ventricular or great artery level are determined principally by the size of the defect and the post-natal changes in systemic (SVR) and pulmonary (PVR) vascular resistances. […] With transition to extra-uterine circulation there is a decrease in the PVR with a simultaneous increase in SVR. This usually happens between 2-6 weeks of life and causes manifestation of left to right shunts in the form of congestive heart failure. […] Any manoeuvres that decrease the PVR such as administration of oxygen, nitric oxide, or low arterial carbon dioxide tension and alkalosis will increase the left to right shunt. This increase in left to right shunt will be at the cost of decreased systemic output. […] With continued left to right shunting of blood, there is damage to the pulmonary vasculature ultimately causing hyperplasia of the vessel walls and pulmonary hypertension.
#12
https://journals.lww.com/aoca/fulltext/2007/10010/pathophysiology_of_congenital_heart_diseases.2.aspx
Irreversible pulmonary hypertension indicates that the elevated resistance is secondary to changes in the vessel wall (Heath Edward Class III or greater). […] In an ASD, there is a left to right shunt at the atrial level. This results in dilatation of right atrium and right ventricle with increased pulmonary venous return to the left atrium. […] In VSD, there is a left to right shunt across the ventricular level. This shunting occurs during systole and blood from LV is ejected in systole to the pulmonary circulation and causes a volume overload to the left atrium and the LV. […] In a PDA, there is a left to right shunt during systole and diastole from the aorta to the pulmonary artery. […] In truncus arteriosus, the pulmonary arteries are connected to the aorta. A decrease in PVR at birth causes a left to right shunt with evidence of congestive heart failure.
#13 Congenital Heart Disease – Cardiovascular Pathophysiology for Pre-Clinical Students
https://pressbooks.lib.vt.edu/cardiovascularpathophysiology/chapter/chapter-6-congenital-heart-disease/
ASDs allow blood flow between the atria. As the pressure in the left atria is higher than that in the left, blood flows from left to right. This causes volume overload of the right side of the heart. This excessive load may lead to right ventricular compliance being reduced as remodeling takes place. The reduced compliance can elevate right-side pressure and thereby reduce the left-right shunt. […] The manifestations of a VSD depend on the VSD size and the relative resistance of the pulmonary and systemic circulationsâall of which will determine the direction of blood flow. […] The diminished lumen causes increased afterload on the left ventricle. […] The high resistance of the stenosed pulmonic valve causes the blood in the right ventricle to exit through VSD and enter the left ventricle forming a right-left shunt, bypassing the pulmonary circulation. Consequently, blood with venous PO2 enters the systemic circulation and hypoxemia/cyanosis results. The degree of hypoxemia/cyanosis that occurs depends on the degree of pulmonic stenosis.
#14 Acyanotic congenital heart defects – Knowledge @ AMBOSS
https://www.amboss.com/us/knowledge/acyanotic-congenital-heart-defects/
Eisenmenger syndrome may occur with shunt reversal and manifest with differential cyanosis. […] Left-to-right shunt prolonged pulmonary hypertension reactive constriction with permanent remodeling of pulmonary vessels irreversible pulmonary hypertension. […] Pulmonary hypertension RV hypertrophy increased RV pressure. […] RV pressure exceeds LV pressure shunt reversal (development of right-to-left shunt) cyanosis; digital clubbing, and polycythemia.
#15
https://www.nhs.uk/conditions/congenital-heart-disease/causes/
Women with diabetes have a higher risk of giving birth to a baby with congenital heart disease than women who don’t have diabetes. […] The increased risk is thought to be caused by high levels of the hormone insulin in the blood, which may interfere with the normal development of a foetus. […] If a pregnant woman drinks too much alcohol during pregnancy, it can have a poisonous effect on the tissue of the foetus. […] Children with foetal alcohol spectrum disorder can have congenital heart disease, such as atrial or ventricular septal defects. […] A rubella infection can cause multiple birth defects, including congenital heart disease. […] Women who get flu during the first trimester of pregnancy are at greater risk of having a baby with congenital heart disease than the general population.
#16
https://insight.jci.org/articles/view/95085
Birth defects are the leading cause of infant mortality, and they are caused by a combination of genetic and environmental factors. […] Fetal hyperglycemia associated with maternal diabetes results in a 5-fold increased risk of congenital heart disease (CHD), but the molecular basis for this correlation is unknown. […] Here, we show that the effects of maternal hyperglycemia on cardiac development are sensitized by haploinsufficiency of Notch1, a key transcriptional regulator known to cause CHD. […] Maternal illnesses, which affect the fetal environment and cause birth defects, are proposed to be mediated by epigenetic mechanisms, including posttranslational modifications of histones, DNA methylation, and noncoding RNAs. […] Hyperglycemia (HG) is known to result in the accumulation of ROS in the vasculature and developing embryo.
#17 Congenital Heart Disease | UCLA Medical School
https://medschool.ucla.edu/research/themed-areas/cardiovascular-research/research-programs/cardiac-development-and-congenital-heart-disease
The Nakano Lab also examines environmental factors that predispose to the development of heart defects. Maternal diabetes and hyperglycemia are commonly associated with heart defects. The Nakano lab discovered that high glucose impairs the cardiomyocyte maturation by overflowing the pentose phosphate pathway (eLife, 2017). This knowledge is being applied to interventions to the congenital heart disease and heart regeneration.
#18 Fetal brain issues in congenital heart disease – Lee – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/51940/html
Following the improvements in the clinical management of patients with congenital heart disease (CHD) and their increased survival, neurodevelopmental outcome has become an emerging priority in pediatric cardiology. […] Over the past decade, there has been considerable interest and investigations on fetal brain growth in the setting of CHD. […] Anomalies in common genetic developmental pathways and diminished cerebral substrate delivery secondary to altered cardiovascular physiology are the forefront hypotheses, but other factors such as impaired placental function and maternal psychological stress have surfaced as important contributors to fetal brain immaturity in CHD. […] The presence of brain immaturity and injuries identified by magnetic resonance imaging (MRI) even before surgery suggests disturbances of brain growth during the fetal period.
#19 Fetal brain issues in congenital heart disease – Lee – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/51940/html
The first landmark study on in utero brain disturbances in CHD demonstrated progressively abnormal brain measures starting in the third trimester when compared to healthy controls. […] These observed reductions in volumetric brain growth coincides with the critical window of accelerated fetal brain growth, which has led to the interpretation of diminished cerebral substrate delivery (mainly oxygen and glucose) secondary to altered fetal cardiovascular physiology may be unable to match the increasing cerebral metabolic demand during the third trimester. […] In fetuses with critical CHD, fetal brain volumes are strongly related to preoperative brain volumes. […] Furthermore, smaller fetal brain volumes in the third trimester are linked to an increased risk for acquired neonatal ischemic brain injury.
#20 Fetal brain issues in congenital heart disease – Lee – Translational Pediatrics
https://tp.amegroups.org/article/view/51940/html
By contrast, fetuses with CHD have altered cardiac streaming such that substrate delivery to the brain is disrupted, leading to a cerebral metabolic supply-demand mismatch. […] The relationship between brain sparing and cerebral growth is not fully understood. […] Failure to adapt to inadequate substrate delivery resulting in brain dysmaturation and reduced growth is hypothesized to occur in the third trimester, a critical window of accelerated brain development normally characterized by extensive axonal outgrowth, dendritic expansion, synaptogenesis, and glial proliferation leading the cortical volume to increase by 4-fold. […] Chronic hypoxia secondary to altered hemodynamics due to cardiac malformations could possibly further depress fetal cardiac output and compound the decrease in cerebral substrate delivery with further potential implications for fetal brain development.
#21
https://journals.lww.com/aoca/fulltext/2007/10010/pathophysiology_of_congenital_heart_diseases.2.aspx
In this condition, the pulmonary venous return is to the right heart. There is complete mixing of blue and red blood. […] The left coronary artery arises from the pulmonary artery. With a decrease in PVR, there is left to right shunt created within the myocardial bed. […] A physiological right to left shunt is when the deoxygenated blood that returns from the tissues returns back to the body without getting re-oxygenated. […] In a Tetrology of Fallot, due to presence of RV outflow tract obstruction, there is a right to left shunt across the large non-restricted VSD. […] In transposition of great arteries there is ventriculo-arterial discordance; RV connected to aorta and LV to pulmonary artery. This creates a parallel circulation in contrast to a normal series circulation. […] In a patient with DORV depending on the relationship of the great arteries and the VSD, there can be manifestation of one of the 3 physiology: VSD physiology with left to right shunt and congestive heart failure, Tet physiology in the face of pulmonary stenosis causing paucity of pulmonary blood flow causing cyanosis, or a transposition physiology causing cyanosis with congestive heart failure.
#22 Congenital Heart Disease – Cardiovascular Pathophysiology for Pre-Clinical Students
https://pressbooks.lib.vt.edu/cardiovascularpathophysiology/chapter/chapter-6-congenital-heart-disease/
The placement of the pulmonary artery on the left means left ventricular blood is pumped up to pulmonary circulation, only to return to the left side of the heart via the pulmonary veins. […] The malformed valves allow regurgitation, and the unrestricted interventricular communication allow a profound left-right shunt. This leads to volume overload in the pulmonary circulation, and heart failure will be produced if there is no correction. […] The underlying issues with TA are 1) mixing of blood from the left (saturated) and right heart (unsaturated), and 2) the common valve can allow regurgitation.
#23 Clinical Developmental Cardiology for Understanding Etiology of Congenital Heart Disease
https://www.mdpi.com/2077-0383/11/9/2381
The pathogenesis of TOF is thought to be due to impaired alignment of the conotruncal septum and muscular septum, resulting in the aortic overriding on top of the ventricular septal defect. […] There is a wide spectrum of disease in the DORV, and the pathogenesis and genetic cause of DORV may differ between the TOF type and the TGA type.
#24 Congenital heart defects in children – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/congenital-heart-defects-children/symptoms-causes/syc-20350074
Congenital heart disease, also called a defect, refers to one or more problems with the heart structure that are present at birth. These abnormalities occur when the heart or blood vessels don’t form correctly in utero. […] Researchers aren’t sure what causes most types of congenital heart defects. They think that gene changes, certain medicines or health conditions, and environmental or lifestyle factors, such as smoking, may play a role. […] Changes in connections, also called altered connections, let blood flow where it usually wouldn’t. An altered connection can cause oxygen-poor blood to mix with oxygen-rich blood. This lowers the amount of oxygen sent through the body. The change in blood flow forces the heart and lungs to work harder. […] Heart valves are like doorways between the heart chambers and the blood vessels. Heart valves open and close to keep blood moving in the proper direction. If the heart valves can’t open and close correctly, blood can’t flow smoothly. […] Some infants are born with several congenital heart defects. Very complex ones may cause significant changes in blood flow or undeveloped heart chambers.
#25 Clinical Developmental Cardiology for Understanding Etiology of Congenital Heart Disease
https://www.mdpi.com/2077-0383/11/9/2381
The process of determining the leftâright axis consists of the following four steps: (1) rotational movement of cilia in the node, (2) nodal flow: right-to-left flow of the embryo, (3) expression of the âleft-sided formation mechanismâ on the left side of the embryo, and (4) activation of left-sided formation molecules and genes (NodalâLeftyâPitx2). […] If the left-sided formation mechanism is not expressed in the left side of the embryo but in the right side, it may cause âvisceral inversionâ; if it is not expressed in both sides, it may cause âright isomerismâ or asplenia syndrome, and if it is expressed in both sides, it may cause âleft isomerismâ or polysplenia syndrome. […] Heterotaxy is the result of randomization of the leftâright differentiation information of each organ and tissue.
#26 Clinical Developmental Cardiology for Understanding Etiology of Congenital Heart Disease
https://www.mdpi.com/2077-0383/11/9/2381
The causes of heterotaxy syndrome have been identified as (1) abnormalities in genes related to structural proteins of the lineage and (2) abnormalities in genes related to the left lateral formation mechanism, which are involved in the development of the leftâright axis as described above. […] The etiology of congenital heart diseases classified as cardiac outflow tract defects is still largely unknown. […] The most frequent genetic abnormality is the 22q11.2 deletion, involving TBX1. […] A new concept of the pathogenesis of PTA and TOF was developed in light of the developmental and cellular interactions of two cardiac progenitor cells, namely second heart field (SHF) cells and cardiac neural crest (CNC) cells. […] The pathogenesis of PTA is thought to be the result of a complete loss of the conotruncal septum due to a developmental abnormality of CNC cells that normally give rise to the conotruncal cushions/swellings.
#27 Editor’s Pick: Genetics and Pathophysiology of Co-occurrence of Congenital Heart Disease and Autism Spectrum Disorder – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/flagship-journal/article/genetics-and-pathophysiology-of-co-occurrence-of-congenital-heart-disease-and-autism-spectrum-disorder-j190124/
There is increasing evidence demonstrating that children with congenital heart disease (CHD) have a greater risk of developing autism spectrum disorder (ASD) in later life. […] The comorbidities of ASD and CHD can be explained by the influence of common and rare variants that contribute to genetic risks. […] De novo mutations in chromatin remodelling genes, and common genetic loci in the development of brain and heart in utero, can lead to the co-occurrence of ASD and CHD. […] Foetuses with CHD may have abnormal haemodynamic changes and alteration of brain circulation in utero, resulting in impaired development of the brain, and increased risk of ASD. […] Abnormal brain development or brain injury as observed in MRI studies of infants with CHD may also contribute to the risk of ASD.
#28 Editor’s Pick: Genetics and Pathophysiology of Co-occurrence of Congenital Heart Disease and Autism Spectrum Disorder – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/flagship-journal/article/genetics-and-pathophysiology-of-co-occurrence-of-congenital-heart-disease-and-autism-spectrum-disorder-j190124/
The severity of CHD has a positive correlation with the risk of neurodevelopmental disorders, including ASD, attributed to presence of de novo mutations in chromatin remodelling genes, Notch signalling, and cilia function. […] Comorbidities of ASD and CHD may arise due to the underlying genetic or haemodynamic changes during in utero or post-natal cardiac surgery. […] The development of both heart and brain occurs simultaneously, sharing common genetic pathways during foetal development. […] Therefore, abnormal heart development may precipitate neurodevelopmental disorders due to these shared pathways. […] Potential insult to the development of the brain in infants with CHD may occur during intrauterine life. […] Impairment in cerebral blood flow during in utero, post-natal, or post-operative repair also plays a significant role in the comorbidity of ASD and CHD.
#29 Atrial Arrhythmias Including Atrial Fibrillation in Congenital Heart Disease: Mechanisms, Substrate Identification and Interventional Approaches â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2017.0053
Atrial arrhythmias, including atrial fibrillation, in the setting of congenital heart disease (CHD) are epidemiologically and mechanistically different from those encountered in the general population. Te epidemiology, incidence, and prevalence of the spectrum of atrial arrhythmias, including atrial fibrillation, vary according to the specific CHD type, prior treatment, and residual and ongoing structural and functional sequelae. The combined impact of incisional scars, abnormal hemodynamics, atrial chamber dilatation, and increases in atrial wall thickness and distribution of fibrosis results in a highly dynamic and continuously changing atrial substrate that is highly predisposed to arrhythmias. […] AF in the setting of CHD is epidemiologically and mechanistically different from that encountered in the general population. The arrhythmia occurs at younger ages in patients with CHD, where it is typically observed in the setting of organized atrial arrhythmias that degenerate to AF, and can progress rapidly to persistent or permanent forms of AF.
#30 Atrial Arrhythmias Including Atrial Fibrillation in Congenital Heart Disease: Mechanisms, Substrate Identification and Interventional Approaches â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/CVIA.2017.0053
The potential substrates and mechanisms of AF initiation and perpetuation are multiple, complex, and incompletely elucidated. The development of a primary atrial myopathic process in CHD has many potential causes, including abnormal atrial morphologic, histologic, pathophysiologic, and electrophysiologic features. […] The combined impact of incisional scars, abnormal hemodynamics with volume and pressure loading, atrial chamber dilatation and increases in atrial wall thickness and distribution of fibrosis results in a highly dynamic and continuously changing atrial substrate that is highly predisposed to arrhythmias. […] The spectrum of atrial arrhythmias that are commonly associated with and can lead to AF include focal atrial tachycardias, typical cavotricuspid isthmusâdependent atrial flutter, and atypical and incisional reentrant atrial flutters.
#31 Relationship between heart failure and intestinal inflammation in infants with congenital heart disease | BMC Microbiology | Full Text
https://bmcmicrobiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12866-024-03229-0
The association between heart failure (HF) and intestinal inflammation caused by a disturbed intestinal microbiota in infants with congenital heart disease (CHD) was investigated. […] The levels of intestinal inflammatory factors, including IL-1, IL-4, IL-6, IL-17 A and TNF-, were greatly increased, while the levels of IL-10 were significantly decreased in the HF group compared to the control group. […] Infants with CHD-related HF had a disordered intestinal microbiota, decreased diversity of intestinal microbes, increased levels of pathogenic bacteria and decreased levels of beneficial bacteria. The increased abundance of Enterococcus and the significant decrease in the diversity of the intestinal microbiota may exacerbate the intestinal inflammatory response, which may be associated with the progression of HF.
#32 Relationship between heart failure and intestinal inflammation in infants with congenital heart disease | BMC Microbiology | Full Text
https://bmcmicrobiol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12866-024-03229-0
The intestinal tract is composed of many microorganisms and is the largest immune organ and endocrine system in the human body. […] HF caused by the redistribution of blood can cause oedema in the intestinal wall and intestinal epithelial ischaemic damage, which leads to a disturbed intestinal microbiota and increased intestinal permeability. […] The disordered intestinal microbiota in HF patients is mainly characterized by an increase in pathogenic bacteria and a decrease in beneficial bacteria, which aggravate the intestinal inflammatory reaction and increase the levels of intestinal inflammatory factors and toxin secretion. […] Our study revealed that the levels of the intestinal inflammatory factors IL-1, IL-4, IL-6, IL-17 A and TNF- were markedly increased in the HF group, while the level of IL-10 was significantly decreased in the HF group.
#33 The pathogenesis of heart failure in infants with congenital heart disease | Cardiology in the Young | Cambridge Core
https://www.cambridge.org/core/journals/cardiology-in-the-young/article/pathogenesis-of-heart-failure-in-infants-with-congenital-heart-disease/9B32D76F7F41FC5A4672A62EC228BDA7
Background: The clinical symptoms of heart failure in infants with left-to-right shunts are thought to be explained by well-known hemodynamic disturbances such as pulmonary hypertension and overcirculation, but previous studies have not, thus far, found the expected correlations with hemodynamic and clinical parameters. […] Based on the neurohormonal model of heart failure, we hypothesised that the clinical symptoms of infants with left-to-right shunts are also related to neurohormonal disorders. […] Conclusions: A increased heart rate, reduced variability in heart rate, and elevated levels of norepinephrine and renin are significant predictors of clinical symptoms such as tachypnea in infants with congenital cardiac malformations. […] The neurohormonal hypothesis, in which heart failure is interpreted not only as a hemodynamic derangement but also as a neurohormonal disorder, may be valid for infants with congenital cardiac malformations.
#34 Researchers find genetic mechanism linked to congenital heart disease
https://medicalxpress.com/news/2012-01-genetic-mechanism-linked-congenital-heart.html
Further analysis revealed that Six1 is normally on only for a brief period during heart development, after which Ezh2 shuts it off for good. But without Ezh2 to act as a regulator, Six1 remains onâleading to heart problems later in life. […] When Six1 remains active for too long in Ezh2-deficient mice, it boosts the activity of other genes that shouldn’t be activated in heart-muscle cellsâsuch as genes that make skeletal muscle. The enlargement and thickening of the mice’s hearts over time eventually led to heart failure. […] This breakthrough may help researchers improve their understanding of the genetic causes of congenital heart disease while also pointing the way to potential therapies. For example, a type of congenital heart disease called dilated cardiomyopathy is caused by mutations in Eya4, a gene that is also regulated by Ezh2 in the heart. […] Six1 is just one of many Ezh2-regulated genes that are vital for heart development. Our next goal is to find out exactly how Ezh2 regulates these other genes, so that we can begin to develop a complete genomic blueprint of how a heart becomes a heart.