Azbestoza – Patofizjologia i mechanizm

Azbestoza
Patofizjologia i mechanizm

Azbestoza jest przewlekłą, postępującą chorobą śródmiąższową płuc, wywołaną przez inhalację włókien azbestu, szczególnie amfibolowych (krokidolit, tremolit, amozyt), które wykazują większy potencjał fibrogenny i rakotwórczy niż chryzotyl. Patogeneza opiera się na śródmiąższowym zwłóknieniu, indukowanym przez uszkodzenie komórek nabłonkowych typu I, apoptozę mitochondrialną, aktywację inflammasomu NLRP3 oraz produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) i azotu (RNS). Długość włókien (>5 μm) i ich zdolność do utrzymywania się w miąższu płucnym są kluczowe dla rozwoju choroby. Proces zapalny obejmuje uwalnianie cytokin prozapalnych (IL-1β, TNF-α, IL-8) i czynników wzrostu (PDGF, FGF, TGF-β), które stymulują proliferację fibroblastów i odkładanie kolagenu, prowadząc do zwłóknienia. Wczesne objawy obejmują hipoksemię wysiłkową oraz zmniejszenie DLCO i podatności płuc, a ciężkość choroby koreluje z całkowitą dawką ekspozycji. Azbestoza wiąże się także z ryzykiem rozwoju nowotworów, w tym raka płuc, międzybłoniaka oraz chorób autoimmunologicznych, co jest związane z przewlekłym stanem zapalnym i mutacjami w genach supresorowych (p53, CDKN2A, NF2).

Azbestoza – wstęp

Azbestoza to przewlekła, postępująca choroba śródmiąższowa płuc wywoływana przez wdychanie włókien azbestu, które były szeroko stosowane w przemyśle budowlanym, stoczniowym i lotniczym ze względu na ich trwałość i odporność na ciepło¹. Choroba charakteryzuje się zwłóknieniem tkanki płucnej, które prowadzi do poważnych powikłań oddechowych, zwiększonego ryzyka raka płuc i międzybłoniaka¹². Diagnostyka azbestozy opiera się na szczegółowym wywiadzie zawodowym, badaniach obrazowych i testach czynności płuc¹.

Patogeneza azbestozy – zarys ogólny

Śródmiąższowe zwłóknienie jest uważane za główny mechanizm patogenetyczny azbestozy¹³. Po osadzeniu się i transmigracji włókien azbestu w płucach, gromadzą się makrofagi, a następnie fibroblasty, które tworzą podstawę dla zwłóknienia¹. Reaktywne formy tlenu (ROS) wytwarzane przez komórki układu immunologicznego i fagocyty w odpowiedzi na włókna azbestu powodują uszkodzenia oksydacyjne. Te reaktywne formy tlenu oraz transepitelialna migracja włókien uszkadzają komórki nabłonkowe typu 1¹³.

Uszkodzone komórki nabłonkowe wydzielają czynnik wzrostu fibroblastów beta (fibroblast growth factor-beta), który indukuje zwłóknienie²³. W próbie fagocytozy ciała obcego, makrofagi wydzielają mediatory zapalne, takie jak czynniki martwicy tkanek, interleukiny i stymulują szlak fosfolipazy C²³. Te mediatory są kluczowe w stymulowaniu innych komórek, takich jak limfocyty i miofibroblasty. Prowadzi to do proliferacji fibroblastów i zwiększenia liczby komórek w macierzy około 2-krotnie²³.

Depozycja włókien azbestu i mechanizmy oczyszczania

Po ekspozycji na azbest, większe włókna są filtrowane w jamie nosowej i górnych drogach oddechowych⁴. Mikroskopijne włókna, o wielkości około 3 μm, penetrują do dolnych dróg oddechowych płuc⁴. Włókna azbestu osadzają się w rozwidleniach pęcherzyków płucnych i oskrzelików oddechowych⁵⁶. Po wniknięciu do płuc, większość włókien jest usuwana przez mechanizm śluzowo-rzęskowy, jednak niektóre są pochłaniane przez komórki nabłonkowe typu I i makrofagi pęcherzykowe⁵.

Warto zauważyć, że włókna amfibolowe (zwłaszcza krokidolit) mogą być bardziej toksyczne niż chryzotyl, ponieważ ich struktura umożliwia im łatwiejsze gromadzenie się w dystalnym miąższu płuc i zmniejsza szybkość oczyszczania przez mechanizm śluzowo-rzęskowy⁵⁷. Palenie tytoniu może prowadzić do zwiększonej progresji azbestozy, potencjalnie z powodu zakłócenia śluzowo-rzęskowego mechanizmu oczyszczania wdychanych włókien⁵.

Charakterystyka włókien i jej wpływ na patogenezę

Wyniki niedawnych badań ujawniły, że długość włókien bezpośrednio wiąże się z patogenezą⁸. Dłuższe włókna są bardziej potężne niż krótsze włókna w stymulowaniu szlaku jądrowego czynnika kappa-light-chain-enhancer aktywowanych komórek B i aktywności promotora genu⁸⁹. Szczególnie niebezpieczne są włókna o długości większej niż 5 μm¹⁰. Włókna o średnicy mniejszej niż 3 mikrometry mogą nawet przenikać przez błony komórkowe⁴.

Wszystkie typy włókien azbestu są fibrogenne dla płuc. Amfibole, szczególnie włókna krokidolitu, są zdecydowanie bardziej rakotwórcze dla opłucnej². Ciężkość azbestozowego zwłóknienia płuc jest związana z całkowitą dawką ekspozycji⁸¹¹. Włókna amfibolu, zwłaszcza krokidolit i amozyt, mają największy potencjał rakotwórczy w międzybłoniakach u ludzi narażonych na azbest w porównaniu do chryzotylu⁷.

Zapalenie i stres oksydacyjny

Początkowo zapalenie w azbestozie występuje w rozwidleniach pęcherzyków płucnych, charakteryzuje się napływem makrofagów pęcherzykowych². Makrofagi aktywowane azbestem wytwarzają różne czynniki wzrostu, w tym fibronektynę, płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), które współdziałają w indukowaniu proliferacji fibroblastów²⁶.

Włókna azbestu stymulują makrofagi do produkcji różnych ważnych cytokin i czynników wzrostu. IL-8 rekrutuje neutrofile do miejsc zapalenia, podczas gdy PDGF, IGF-1, IL-1, TNF-α stymulują zwłóknienie tkanek poprzez proliferację fibroblastów, chemotaksję i biosyntezę kolagenu⁶. W odpowiedzi na to dochodzi do zwiększonego zajęcia płuc, charakteryzującego się utratą komórek pęcherzykowych typu I i typu II, a także zwiększeniem liczby makrofagów pęcherzykowych i śródmiąższowych, eozynofilów, limfocytów i neutrofilów⁵.

Produkcja reaktywnych form tlenu

Reaktywne formy tlenu (np. anion nadtlenkowy, nadtlenek wodoru i rodniki hydroksylowe) uwalniane przez makrofagi uszkadzają białka i błony lipidowe, potęgując proces zapalny². Wolne rodniki azotu lub szkodliwe reaktywne formy tlenu mogą powstawać albo w wyniku reakcji katalizowanych przez cząsteczki żelaza w włóknach azbestu, albo w wyniku aktywacji komórek zapalnych⁵.

Powierzchnia włókien azbestu osadzonych w płucach gromadzi żelazo, które jest aktywne redoks; to żelazo cyklicznie przechodzi między formami zredukowanymi i utlenionymi i może powodować oksydacyjne uszkodzenia DNA w pobliskich komórkach¹². Ekspozycja na azbest indukuje wytwarzanie ROS w płucach, co przyczynia się do rozwoju toksyczności płuc wywołanej azbestem¹².

W większości przypadków włókna azbestu pokryte innymi toksynami, w tym metalami przejściowymi, indukują powstawanie reaktywnych form tlenu¹³⁹. Pokrycie włókien azbestu w celu utworzenia ciał azbestowych czyni je mniej toksycznymi, ale większość włókien pozostaje niepokryta⁶.

Mechanizmy komórkowe w patogenezie azbestozy

Odpowiedź makrofagów

Włókna azbestu są rozpoznawane jako czynniki obce i są atakowane przez makrofagi, które są składnikami układu odpornościowego organizmu⁴. Gdy makrofag pochłania włókna, ulega zniszczeniu z powodu rozmiaru tych włókien. Wejście większej liczby makrofagów do ataku na wolne włókno uwalnia enzymy i wolne rodniki, które mają potencjał uszkadzania komórek płuc⁴.

Długie włókna azbestu, które docierają do opłucnej, są zatrzymywane przez długi czas i powodują przedłużające się zapalenie z powodu sfrustrowanej fagocytozy¹⁴. Aktywowany inflammasom NLRP3 indukuje wydzielanie IL-1β¹⁴. Komórki zapalne uwalniają reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu (RNS), które mogą powodować uszkodzenia DNA¹⁴.

Uszkodzenie komórek nabłonkowych

Uszkodzenie komórek nabłonka pęcherzyków płucnych (AEC) i rekrutacja komórek zapalnych są ważnymi wczesnymi zdarzeniami w patogenezie przewlekłego śródmiąższowego zwłóknienia płuc, w tym azbestozy¹⁵. Zwłóknienie płuc w azbestozie jest związane ze zwłóknieniem ścian oskrzelików oddechowych i przewodów pęcherzykowych¹⁵.

Połknięcie azbestu przez makrofagi wywołuje odpowiedź fibrogenną ze strony fibroblastów poprzez uwolnienie czynników wzrostu, takich jak transformujący czynnik wzrostu (TGF-β) i płytkopochodny czynnik wzrostu, a także cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i interleukina-1 (IL-1), które wspólnie promują odkładanie kolagenu¹⁵.

Liczne dane in vitro i in vivo pokazują, że azbest może indukować zarówno śmierć komórki na drodze lizy, jak i apoptozy¹⁵. Istotne dowody jednoznacznie potwierdzają, że apoptoza AEC jest ważna w patofizjologii zwłóknienia płuc¹⁵.

Szlak mitochondrialny

Szlak śmierci mitochondrialnej jest ważny w mediowaniu apoptozy wywołanej azbestem we wszystkich istotnych komórkach docelowych płuc¹². Co istotne, w komórkach AEC efekty te były blokowane przez kwas fitowy (chelator żelaza), kwas benzoesowy (zmiatacz wolnych rodników) i nadekspresję Bcl-XL¹².

Dowody na kluczową rolę mitochondrialnej produkcji ROS w komórkach AEC po ekspozycji na azbest uzyskano przy użyciu wysoce czułej sondy Rho-GFP (białko fluorescencyjne zielone) skierowanej do mitochondriów w celu wykrycia produkcji ROS¹².

Rola białka p53

Ważność funkcji supresorowej nowotworu p53 jest podkreślona przez fakty, że ponad połowa wszystkich nowotworów u ludzi ma mutacje p53, a myszy bez p53 mają znacznie zwiększoną predyspozycję do raka¹⁶. p53 jest również wrażliwy na redoks, a jego funkcja transkrypcyjna jest integralnie powiązana ze stresem oksydacyjnym, co pozwala mu organizować downstream efekty komórkowe, w tym indukcję apoptotycznej śmierci komórki¹⁶.

p53 może indukować wewnętrzną apoptozę poprzez zwiększenie ekspresji genów bodźców proapoptotycznych (np. BAX, NOXA i PUMA), jednocześnie hamując ekspresję antyapoptotycznych członków rodziny Bcl-2¹⁶. Dokładne mechanizmy, za pomocą których p53 reguluje apoptozę, są złożone i nie są w pełni ustalone, ale obejmują zarówno mechanizmy zależne od transkrypcji p53, jak i niezależne od transkrypcji¹⁶.

Uszkodzenie DNA i mechanizmy naprawcze

Produkcja mitochondrialnych ROS po ekspozycji na azbest powoduje uszkodzenia DNA, które muszą być skutecznie naprawione; w przeciwnym razie może to wywołać apoptozę lub inne nieprawidłowości mutagenne, które przyczyniłyby się do jego potencjału złośliwego¹⁷.

Kilka grup wykazało, że nadekspresja mt-hOGG1 (mitochondrialnej 8-oksyguaniny glikozylazy DNA) łagodzi uszkodzenia mtDNA i wewnętrzną apoptozę spowodowaną przez komórki śródbłonka naczyniowego narażone na ROS i komórki narażone na azbest¹⁷. Razem te odkrycia implikują nowatorską interakcję między enzymem naprawczym mtDNA (mt-OGG1) a ACO2 (akonitaza mitochondrialna) w zapobieganiu wewnętrznej apoptozie AEC po ekspozycji na stres oksydacyjny¹⁷.

Rozwój zwłóknienia

W wyniku uszkodzenia, tkanka płucna ulega zwłóknieniu. Początkowo uszkodzenie jest zlokalizowane i ograniczone do małego obszaru. Osoba zaczyna wtedy rozwijać objawy choroby płuc. Wraz z kontynuacją ekspozycji na azbest, zwłóknienie rozprzestrzenia się i czasami całe płuco staje się bliznowate⁴. Bliznowacenie pęcherzyków płucnych lub woreczków powietrznych prowadzi do niewydolności oddechowej u osób dotkniętych chorobą⁴.

Z czasem dochodzi również do proliferacji fibroblastów i akumulacji kolagenu⁵. Najwcześniejsze zaburzenia fizjologiczne zauważane u pacjentów narażonych na działanie azbestu obejmują obecność hipoksemii wysiłkowej oraz zmniejszenie zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO) i podatności płuc⁵. Podczas gdy hipoksemia występuje tylko przy wysiłku we wczesnym przebiegu choroby, może również wystąpić w spoczynku w bardziej zaawansowanej chorobie⁵.

Zwłóknienie jest złożonym procesem, który obejmuje komponenty macierzy pozakomórkowej (ECM), które mogą być chemotaktyczne wobec komórek zapalnych i fibroblastów¹⁸. Powody różnych obrazów patologicznych azbestozy w porównaniu z krzemicą mogą być związane z początkowymi odpowiedziami komórek nabłonkowych płuc i mogą być analizowane przy użyciu nowoczesnych technik biologii molekularnej i białkowej¹⁸.

Mechanizmy immunologiczne

Narażenie na azbest powoduje wielorakie niezłośliwe i złośliwe choroby poprzez złożone mechanizmy, które nie są w pełni zrozumiałe¹⁹. Generowanie utleniaczy jest silnie związane z patogenezą chorób związanych z azbestem, co potwierdzają dowody z różnych badań in vitro i in vivo¹⁹.

Włókna azbestu generują utleniacze, takie jak reaktywne formy tlenu (ROS) i reaktywne formy azotu (RNS), poprzez bezpośrednie i pośrednie interakcje z komórkami docelowymi¹⁹. Utleniacze indukowane przez azbest wpływają na wiele procesów biologicznych downstream zaangażowanych w uszkodzenia DNA, apoptozę, szlak sygnałowy kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MAPK) i zapalenie¹⁹.

Aktywacja inflammasomu

Krytycznym mechanizmem wykrywającym azbest lub krzemionkę jako sygnały niebezpieczeństwa jest inflammasom, który został dobrze scharakteryzowany w monocytach i makrofagach, ale mniej w komórkach nabłonkowych płuc, które również internalizują cząstki i mają funkcjonalną odpowiedź inflammasomu¹⁸.

Azbestoza charakteryzuje się zwłóknieniem płuc i opłucnej oraz dysfunkcją układu immunologicznego, z produkcją autoprzeciwciał i chorobą układową o podłożu immunologicznym²⁰. Ostatnio zgłoszono ważną rolę interleukiny-1β (IL-1β) w patogenezie azbestozy i jej ogólnoustrojowych manifestacji autoimmunologicznych²⁰.

Włókna azbestu wydają się zwiększać uwalnianie IL-1β przez makrofagi pęcherzykowe poprzez dysregulację komórkowej puli przeciwutleniającej tioredoksyny i białka oddziałującego z tioredoksyną, z konsekwentną aktywacją inflammasomu NALP3, który z kolei stymuluje ekspresję prozapalnej cytokiny IL-1β przez makrofagi²⁰.

W warunkach zapalnych, takich jak wdychanie krzemionki lub azbestu, IL-1β wydaje się odgrywać kluczową rolę w patogenezie zwłóknienia i międzybłoniaka²¹. Rzeczywiście, wdychana krzemionka lub azbest są wychwytywane przez makrofagi z aktywacją inflammasomu NALP3, który indukuje konwersję prokaspazy 1 w aktywną formę do rozszczepienia prekursora IL-1β w aktywną IL-1β z konsekwentnym tworzeniem się guzków włóknistych²¹.

Odpowiedź autoimmunologiczna

Ekspozycja na amfibol jest związana z produkcją autoprzeciwciał¹¹. Uważa się, że pacjenci z pozytywnymi testami na przeciwciała przeciwjądrowe mają większe szanse na rozwój nieprawidłowości śródmiąższowych i opłucnowych¹¹.

Jedną z lekcji z Libby w Montanie było to, że oprócz chorób płuc, amfibolowy azbest powoduje ogólnoustrojowe choroby autoimmunologiczne²². Aby spowodować chorobę autoimmunologiczną, muszą zaistnieć dwie rzeczy, a obie wymagają małych włókien²².

Badania wykazały, że tak się dzieje i że średnia długość włókien w opłucnej i węzłach chłonnych wynosi 2,5 μm, a większość jest zbyt wąska (0,2 μm), aby można je było wykryć w mikroskopii świetlnej²². Pokazuje to, że systemowa aktywacja immunologiczna rzeczywiście występuje i że odpowiedzialne są za to małe włókna²³.

Mechanizmy karcynogenezy

Oprócz reakcji komórkowych i włóknistych, azbest prawdopodobnie działa jako inicjator i promotor nowotworów¹¹. Typ amfibolowy ma większą tendencję do karcynogenezy opłucnej¹¹. Ciężkość zwłóknienia płuc związanego z azbestem jest związana z całkowitą dawką ekspozycji¹¹.

Wszystkie formy azbestu są rakotwórcze dla ludzi. Narażenie na azbest, w tym chryzotyl, powoduje raka płuc, krtani i jajników, a także międzybłoniaka (nowotwór opłucnej i otrzewnej)²⁴. Narażenie na azbest jest również odpowiedzialne za inne choroby, takie jak azbestoza (zwłóknienie płuc) oraz płytki, zgrubienie i wysięk w opłucnej²⁴. Szacuje się, że około połowa zgonów z powodu nowotworów zawodowych jest spowodowana przez azbest²⁴.

Rozwój międzybłoniaka

Większość przypadków międzybłoniaka jest znana jako wynik narażenia na włókna azbestu w środowisku lub powietrzu otoczenia zawodowego¹⁴. Uważa się obecnie, że sfrustrowana fagocytoza włókien azbestu przez makrofagi przedłuża odpowiedzi zapalne i tworzy środowisko mutagenne wokół komórek mezotelinych, prowadząc do ich złośliwej transformacji¹⁴.

Prowadzi to do dodatkowych mutacji, takich jak CDKN2A[p16], NF2, TP53, LATS2 i SETD2, które są związane z karcynogenezą międzybłoniaka¹⁴. Model mechanizmu interferencji mechanicznej był poprzednio proponowany, który przewidywał, że fagocytowane włókna azbestu mechanicznie oddziałują z wrzecionem mitotycznym i powodują zmiany chromosomowe, prowadząc do karcynogenezy¹⁴.

Okres latencji międzybłoniaka wywołanego azbestem wynosi 30-50 lat¹⁴. Dlatego długotrwały, przewlekły mechanizm zapalny wywołany azbestem jest uważany za główną przyczynę karcynogenezy¹⁴.

Rola TNF-alfa

Azbest jest główną przyczyną złośliwego międzybłoniaka (MM) u ludzi²⁵. In vivo makrofagi fagocytują azbest i w odpowiedzi uwalniają TNF-alfa i inne cytokiny, które przyczyniają się do karcynogenezy poprzez nieznane mechanizmy²⁵.

Stwierdzono, że azbest indukuje wydzielanie TNF-alfa i ekspresję receptora I TNF-alfa w HM (komórki mezotelialne ludzkie)²⁵. Leczenie HM za pomocą TNF-alfa znacznie zmniejszyło cytotoksyczność azbestu²⁵.

Poprzez liczne podejścia techniczne, w tym inhibitory chemiczne i strategie małych interferencyjnych RNA, wykazano, że w HM TNF-alfa aktywuje NF-kappaB i że aktywacja NF-kappaB prowadzi do przeżycia HM i odporności na cytotoksyczne efekty azbestu²⁵.

Dane pokazują kluczową rolę TNF-alfa i sygnalizacji NF-kappaB w mediowaniu odpowiedzi HM na azbest²⁵. Sygnalizacja TNF-alfa poprzez mechanizmy zależne od NF-kappaB zwiększa procent HM, który przeżywa ekspozycję na azbest, tym samym zwiększając pulę uszkodzonych przez azbest HM, które są podatne na złośliwą transformację²⁶.

Dysregulacja translacyjna w patogenezie

Złośliwy międzybłoniak (MpM) jest agresywnym, niezmiennie śmiertelnym nowotworem, który jest przyczynowo związany z narażeniem na azbest²⁷. Mechanizmy karcynogenezy napędzane przez narażenie na azbest są słabo zrozumiane, a nasza ograniczona wiedza o zmianach molekularnych związanych z MpM poważnie hamuje rozwój terapeutyczny²⁷.

Oprócz mutacji i delecji w DNA, które inicjują tumorogenezę, powszechnie akceptuje się, że dysregulowana cytoplazmatyczna kontrola ekspresji genów na poziomie translacji mRNA odgrywa główną rolę zarówno w rozwoju raka, jak i jego progresji²⁷.

Dysregulacja członków kompleksu eIF4F napędza tumorogenezę poprzez zwiększoną syntezę białek, które normalnie są słabo tłumaczone, szczególnie tych kodujących czynniki wzrostu i onkogeny²⁷.

W MpM występuje selektywny wzrost translacji mRNA kodujących białka wymagane do montażu rybosomów i biogenezy mitochondrialnej, co skutkuje zwiększoną globalną szybkością translacji mRNA, nieprawidłową morfologią mitochondrialną i zużyciem tlenu oraz przeprogramowaniem metabolicznych wyjść²⁷.

Azbestoza a chłoniak nie-Hodgkina

Różne badania sugerują, że może istnieć związek przyczynowy między narażeniem na azbest a rozwojem zaburzeń limfoproliferacyjnych²⁸²⁹. Płuca wykazywały azbestozę: duże obciążenia ciałami azbestowymi (57000 ciał na gram suszonej tkanki) zostały wyizolowane z płuc po chemicznym trawieniu tkanki płucnej (metoda Smitha i Naylora)²⁸²⁹.

Różne elementy sugerują związek między azbestem a chłoniakiem nie-Hodgkina. Po pierwsze, stosunkowo duża częstość występowania skojarzenia między międzybłoniakiem a chłoniakiem (oba rzadkie w populacji ogólnej) jest trudna do przypisania przypadkowi. Po drugie, wielokrotnie zgłaszano pozawęzłowy chłoniak (odmiana szczególnie obserwowana wśród osób z immunosupresją). Po trzecie, uznane efekty azbestu na mechanizmy immunologiczne nadają biologiczne prawdopodobieństwo pojęciu związku między azbestem a chłoniakiem²⁸²⁹.

Wpływ różnych typów włókien azbestu na patogenezę

Czynniki, które są potencjalnie ważne w patogenezie płucnej azbestu i innych cząstek mineralnych to: 1) morfologia, 2) zawartość Fe, 3) rozpuszczalność w warunkach wewnątrzfagosomalnych, 4) wartość i znak potencjału powierzchniowego cząstki, 5) hydrofobowość lub hydrofilowość, 6) zdolność do aktywacji fagocytarnych leukocytów oraz 7) czas trwania ekspozycji na cząstki³⁰.

Kolejność ważności tych czynników w powodowaniu poważnej lub śmiertelnej patogeniczności płucnej szacuje się jako: 1 > 3 > 7 > 6 > 5 > 4 > 2³⁰. Kolejność patogeniczności minerałów szacuje się jako: azbest amfibolowy: krokidolit, tremolit, amozyt > erionit > azbest serpentynowy: chryzotyl > talk > krzemionka > proste tlenki metali³⁰. Długość cząstek, czas trwania ekspozycji na cząstki i wstępne przetwarzanie cząstek mogą jednak zwiększyć potencjał patogenny każdej z cząstek o niższej randze³⁰.

Potencjalne strategie terapeutyczne

Badanie profilu mikroRNA ma praktyczne znaczenie, ponieważ wszelkie zmiany w ich ekspresji mogą być związane z rozwojem zwłóknienia i raka płuc w późniejszym czasie³¹. Badanie w linii komórkowej MRC5 wykazało, że ekspozycja na azbest chryzotylowy prowadzi do produkcji wolnych rodników, które indukują oksydacyjny stres komórkowy w sposób zależny od dawki. Ten stres, o czym świadczy obecność pojedynczych i podwójnoniciowych pęknięć w komórkach narażonych na chryzotyl, ostatecznie prowadzi do uszkodzenia DNA³¹.

Jednakże hamowanie translacji mRNA przez farmakologiczne celowanie w mTORC1 i 2 odwraca te zmiany zarówno in vitro, jak i w ex vivo tkance guza pacjenta³². Razem te dane sugerują, że translacja wybranych białek mitochondrialnych jest szczególnie zależna od interakcji eIF4E i eIF4G, która jest hamowana przez celowanie w mTORC1 i 2³².

Aby zbadać metaboliczne efekty hamowania mTORC1 i 2 na funkcję mitochondrialną, użyto analizy Seahorse do określenia zmian w fosforylacji oksydacyjnej³². Razem te dane silnie sugerują, że hamowanie translacji i produkcji energii przez celowanie w mTORC1 i 2 ograniczyłoby wzrost komórek nowotworowych u pacjentów z MpM i zapewniłoby realną opcję leczenia, aby przedłużyć długość życia, która wynosi średnio mniej niż 18 miesięcy od diagnozy³².

Opierając się na spójnym zestawie dowodów dotyczących patogenicznej roli uwalniania IL-1β zależnego od inflammasomu u pacjentów z azbestozą i związaną z nią ogólnoustrojową chorobą autoimmunologiczną, podjęto decyzję o leczeniu pacjenta kanakinumabem, specjalnie ukierunkowanym przeciwciałem anty-IL-1β, które zostało zatwierdzone do leczenia zespołów autozapalnych mediowanych przez inflammasom²¹. Skuteczne leczenie ogólnoustrojowej choroby autoimmunologicznej związanej z azbestozą kanakinumabem obserwowane u pacjenta wydaje się potwierdzać zgłaszaną kluczową rolę odgrywaną przez inflammasom i IL-1β w tym stanie klinicznym²¹.

Podsumowanie

Azbestoza jest przewlekłą, postępującą chorobą śródmiąższową płuc powodowaną przez wdychanie włókien azbestu. Głównym mechanizmem patogenetycznym jest śródmiąższowe zwłóknienie, które rozwija się w wyniku złożonych interakcji między włóknami azbestu a układem immunologicznym. Włókna azbestu osadzają się w rozwidleniach pęcherzyków płucnych, gdzie aktywują makrofagi i inne komórki immunologiczne, prowadząc do produkcji reaktywnych form tlenu, cytokin prozapalnych i czynników wzrostu.

Długość i typ włókien azbestu mają znaczący wpływ na ich patogenność, przy czym dłuższe włókna (>5 μm) i włókna amfibolowe (zwłaszcza krokidolit) wykazują większy potencjał zwłóknieniowy i rakotwórczy. Mechanizmy komórkowe zaangażowane w patogenezę azbestozy obejmują uszkodzenie komórek nabłonkowych, apoptozę mediowaną przez szlak mitochondrialny, dysregulację p53, uszkodzenie DNA i aktywację inflammasomu NLRP3.

Choroba charakteryzuje się długim okresem latencji (20-40 lat), a jej ciężkość jest związana z całkowitą dawką ekspozycji. Oprócz zwłóknienia płuc, azbest może powodować zmiany nowotworowe, takie jak międzybłoniak i rak płuc, a także choroby autoimmunologiczne. Mechanizmy karcynogenezy obejmują dysregulację translacyjną, aktywację szlaku NF-kappaB przez TNF-alfa oraz mutacje w genach supresorowych nowotworów.

Potencjalne strategie terapeutyczne ukierunkowane są na kluczowe szlaki zaangażowane w patogenezę azbestozy, w tym blokowanie IL-1β przez kanakinumab oraz hamowanie translacji mRNA przez celowanie w mTORC1 i 2. Lepsze zrozumienie molekularnych podstaw chorób wywołanych azbestem ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych metod leczenia i biomarkerów.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Asbestosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555985/
Asbestosis is a chronic, progressive interstitial lung disease caused by inhaling asbestos fibers, which were widely used in construction, shipping, and aerospace industries due to their durability and heat resistance. […] Asbestosis is often diagnosed based on a detailed occupational history, imaging studies, and lung function tests. If left untreated, this condition can result in severe respiratory complications, including pulmonary fibrosis and an increased risk of lung cancer or mesothelioma. […] Interstitial fibrosis is regarded as the principal pathogenic mechanism of asbestosis. After the deposition and transmigration of asbestos fibers in the lung, macrophages accumulate, followed by fibroblasts, which lay the foundation for fibrosis. […] Reactive oxygen species produced by immune cells and phagocytes in response to asbestos fibers result in oxidative injury. These reactive oxygen species and transepithelial migration of fibers injure the type 1 alveolar cells.
#2 Asbestosis: Background, Pathophysiology and Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/295966-overview
Asbestosis is a process of diffuse interstitial fibrosis of the lung resulting from exposure to asbestos dust. […] The incidence of asbestosis varies with the cumulative dose of inhaled fibers; the greater the cumulative dose, the higher the incidence of asbestosis. […] All types of asbestos fibers are fibrogenic to the lungs. Amphiboles, particularly crocidolite fibers, are markedly more carcinogenic to the pleura. […] The initial inflammation of asbestosis occurs in the alveolar bifurcations, characterized by the influx of alveolar macrophages. Asbestos-activated macrophages produce a variety of growth factors, including fibronectin, platelet-derived growth factor (PDGF), insulinlike growth factor (IGF), and fibroblast growth factor (FGF), which interact to induce fibroblast proliferation.
#2 Asbestosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555985/
Asbestosis is a chronic, progressive interstitial lung disease caused by inhaling asbestos fibers, which were widely used in construction, shipping, and aerospace industries due to their durability and heat resistance. […] Asbestosis is often diagnosed based on a detailed occupational history, imaging studies, and lung function tests. If left untreated, this condition can result in severe respiratory complications, including pulmonary fibrosis and an increased risk of lung cancer or mesothelioma. […] Interstitial fibrosis is regarded as the principal pathogenic mechanism of asbestosis. After the deposition and transmigration of asbestos fibers in the lung, macrophages accumulate, followed by fibroblasts, which lay the foundation for fibrosis. […] Reactive oxygen species produced by immune cells and phagocytes in response to asbestos fibers result in oxidative injury. These reactive oxygen species and transepithelial migration of fibers injure the type 1 alveolar cells.
#2 Asbestosis: Background, Pathophysiology and Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/295966-overview
Reactive oxygen species (ROS; eg, superoxide anion, hydrogen peroxide, and hydroxy radicals) released by the macrophages damage proteins and lipid membranes, potentiating the inflammatory process. […] Individuals probably vary in their susceptibility to asbestosis on the basis of differences in respiratory clearance and other unidentified host factors. […] Uncertainty remains about the mode(s) of action of asbestos in the genesis of diseases; in an effort to reduce this uncertainty, an expert group has proposed cooperative action by diverse scientific disciplines to address such issues as terminology, mineralogy, test materials, and experimental models.
#3 Asbestosis | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/17877
Interstitial fibrosis is regarded as the principal pathogenic mechanism of asbestosis. After the deposition and transmigration of asbestos fibers in the lung, macrophages accumulate, followed by fibroblasts, which lay the foundation for fibrosis. […] Reactive oxygen species produced by immune cells and phagocytes in response to asbestos fibers result in oxidative injury. These reactive oxygen species and transepithelial migration of fibers injure the type 1 alveolar cells. […] Injured epithelial cells also produce fibroblast growth factor-beta, which induces fibrosis. In an attempt to phagocytose the foreign body, macrophages produce inflammatory mediators such as tissue necrosis factors, interleukins, and stimulation of the phospholipase C pathway. […] These mediators are key in stimulating the other cells, like lymphocytes and myofibroblasts. This leads to the proliferation of fibroblasts and an increase in the number of cells in the matrix by about 2-fold.
#4 Mechanism – Asbestosis
https://www.medindia.net/health/conditions/mechanism-asbestosis.htm
On exposure to asbestos, the larger fibers are filtered in the nasal passage and the upper airways. The minute fibers, in the size range of 3 m, penetrate the lower airways of the lungs. These fibers are recognized as foreign agents and are, therefore attacked by the macrophages which are components of the bodys immune system. […] When the macrophage engulfs the fibers, they get destroyed due to the size of these fibres. The entry of more macrophages to attack the free fibre releases enzymes and free radicals, which has the potential to damage the lung cells. Fibers, with diameters smaller than 3 micrometers, can even penetrate cell membranes. […] As a result of damage, the lung tissue gets fibrosed. Initially, the damage is localized and confined to a small area, The person then starts developing symptoms of lung disease. As the exposure to asbestos continues, the fibrosis extends and sometimes the entire lung becomes scarred. […] Scarring of the alveoli or air sacs leads to respiratory distress in the affected individuals.
#5 Pathogenesis of Asbestosis
https://www.availusa.org/2web/2_4d.htm
Asbestos related diseases are potentially caused due to the direct toxic manifestations of the asbestos fibers on the pulmonary parenchymal cells and also due to the release of various mediators (proteases, cytokines, reactive oxygen species, and growth factors) by inflammatory cells. […] Nitrogen free radicals or deleterious reactive oxygen may be formed either due to reactions catalyzed by iron molecules within the asbestos fibers or as a result of the activation of inflammatory cells. […] It is possible that free radicals can react with and result in the damage of different types of cellular macromolecules, which in turn might disrupt DNA and lead to malignancy. […] In studies involving animals, it was noticed that asbestos fibers deposit at alveolar duct bifurcations and respiratory bronchiole.
#5 Pathogenesis of Asbestosis
https://www.availusa.org/2web/2_4d.htm
This further leads to the accumulation of alveolar macrophages and the onset of an inflammatory reaction which extends centrifugally into the terminal respiratory bronchioles and adjacent alveolar interstitium. […] Most of the fibers are removed from inside the lungs through the mucociliary mechanism, but there are some that are taken up by the alveolar type I cells and alveolar macrophages. […] Smoking can lead to an increased progression rate of asbestosis potentially due to the disruption of the mucociliary clearance mechanism of inhaled fibers. […] In comparison to chrysotiles, amphibole fibers may be more toxic because their structure enables them to accumulate more easily in the distal lung parenchyma and reduce the clearance rate of the mucociliary mechanism. […] In due course, there is increased pulmonary involvement, distinguishable by the loss of alveolar type I and type II cells as well as increase in the numbers of alveolar and interstitial macrophages, eosinophils, lymphocytes, and neutrophils.
#5 Pathogenesis of Asbestosis
https://www.availusa.org/2web/2_4d.htm
Collagen accumulation and fibroblast proliferation can also occur eventually. […] The earliest physiologic abnormalities noticed among asbestos-exposed patients include the presence of exertional hypoxemia and reductions in the DLCO and pulmonary compliance. […] While hypoxemia occurs only with exercise in the early course of the disease, it can also occur at rest in more advanced disease.
#6 Asbestos related lung disease | PPT
https://www.slideshare.net/slideshow/asbestos-related-lung-disease/130583167
Asbestosis is characterized by fibrosis of the lung tissue and is associated with dyspnea and reduced lung function. […] Asbestosis is the interstitial pneumonitis and fibrosis caused by exposure to asbestos fibers. Characterized by discrete areas of fibrosis in the walls of respiratory bronchioles. Peribronchiolar cellular reaction that may narrow and obstruct the airway lumen. […] Pathogenesis: Asbestos fibers are deposited at respiratory bronchioles and alveoli- migrate into the interstitium- causes alveolar macrophages to accumulate- Alveolar macrophage alveolitis. Following most fibers are cleared If clearance is incomplete, fibrosis can ensue. […] fibers induce apoptosis in the cells. coating of asbestos fibers to form asbestos bodies makes them less toxic. Most of fibers- remain uncoated Chrysotile- split longitudinally- generates additional fibers that can multiply the asbestos effect even after exposure has ceased.
#6 Asbestos related lung disease | PPT
https://www.slideshare.net/slideshow/asbestos-related-lung-disease/130583167
Asbestos fibers stimulate macrophages to produce a variety of important cytokines growth factors IL-8- recruits neutrophils to sites PDGF, IGF-1, IL-1, TNF– stimulate tissue fibrosis by fibroblast proliferation, chemotaxis and collagen biosynthesis. […] BAL, CT scanning, and 67gallium scanning have demonstrated that inflammatory events occur well before the onset of clinical disease.
#7 Erionite and Asbestos in the Pathogenesis of Human Malignant Mesotheliomas | Oncohema Key
https://oncohemakey.com/erionite-and-asbestos-in-the-pathogenesis-of-human-malignant-mesotheliomas/
Erionite has gas adsorption, ion exchange, and catalytic properties that are highly selective depending upon the molecular size of the adsorbed compounds. […] The potential of asbestos fibers to cause cancers and fibrosis has been linked primarily to their fibrous geometry and sizeâlonger, thinner fibers being most bioreactive because of their incomplete phagocytosis, release of oxidants from cells, and their ability to act as a platform for cell proliferation. […] Amphibole fibers, especially crocidolite and amosite asbestos, have the greatest carcinogenic potential in MMs in comparison to chrysotile in asbestos-exposed human populations. […] The increased pathogenicity of amosite and crocidolite asbestos may reflect their greater durability in the lung or pleura after inhalation as well as the high iron content of these amphiboles (20-30 % by weight).
#8 Asbestosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555985/
Results from a recent investigation revealed that the length of fibers directly relates to pathogenesis. Longer fibers are more potent than shorter fibers in stimulating the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells pathway and gene promoter activity. […] The severity of asbestos-related pulmonary fibrosis is related to the total dose of exposure.
#9 Asbestosis | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/17877
Macrophages also produce fibroblast growth factors, platelet-derived growth factors, and insulin-like growth factors that cause fibrosis. Plasminogen activator produced by macrophages degrades the matrix glycoproteins, further damaging the interstitium. […] As this is a progressive disease, fibrosis increases over time. Asbestos fibers also activate serum complement C5a, a chemotactic factor for macrophages. […] In most cases, asbestos fibers coated by other toxins, including transition metals, induce the formation of reactive oxygen species. Iron-coated on these fibers produces hydroxyl ions in 1 cell-free system, causing free radical injury. […] Results from a recent investigation revealed that the length of fibers directly relates to pathogenesis. Longer fibers are more potent than shorter fibers in stimulating the nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells pathway and gene promoter activity.
#10 Asbestosis (lung disease) – WikiLectures
https://www.wikilectures.eu/w/Asbestosis_(lung_disease)
The fibers reach the alveolus, activate macrophages, and develop an inflammatory and fibrotic process. The mechanism is not precisely clarified, the shape of the fibers and their indestructibility play a role. The fibers are long and therefore cannot be eaten by a single macrophage. One fiber thus activates many cells, which creates an inflammatory reaction ROS, cytokines, etc. Fibers longer than 5 m are especially dangerous. Long latency, progressing 20 or more years. […] Histology corresponds to other types of interstitial fibrosis. In the advanced stage, a honeycomb lung structure develops. A typical finding is an asbestos body axial asbestos fiber coated with mucopolysaccharides, containing hemosiderin (as beads on a thread). They can also be found in healthy individuals (they are considered evidence of exposure).
#11 Asbestosis | Treatment & Management | Point of Care
https://www.statpearls.com/point-of-care/17877
Exposure to amphibole is linked to autoantibody production. Patients with positive antinuclear antibody tests are believed to have more chances of developing interstitial and pleural abnormalities. […] In addition to cellular and fibrotic reactions, asbestos possibly functions as a tumor initiator and promoter. Amphibole type has more tendency for carcinogenesis of pleura. The severity of asbestos-related pulmonary fibrosis is related to the total dose of exposure.
#12 Molecular Basis of Asbestos-Induced Lung Disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3900296/
Asbestos-induced ROS generation is implicated in the development of asbestos-induced pulmonary toxicity. […] The surface of asbestos fibers deposited in the lungs acquires iron that is redox active; this iron cycles between the reduced and oxidized forms and can cause oxidative DNA damage in nearby cells. […] The mitochondrial death pathway is important in mediating asbestos-induced apoptosis in all the relevant lung target cells. […] Notably, in AECs these effects were blocked by phytic acid (an iron chelator), benzoic acid (a free-radical scavenger), and the overexpression of Bcl-XL. […] Evidence for a crucial role for AEC mitochondrial ROS production following asbestos exposure was obtained by use of a highly sensitive Rho-GFP (green fluorescent protein) probe targeted to the mitochondria to detect ROS production.
#13 Asbestosis – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555985/
Injured epithelial cells also produce fibroblast growth factor-beta, which induces fibrosis. […] In an attempt to phagocytose the foreign body, macrophages produce inflammatory mediators such as tissue necrosis factors, interleukins, and stimulation of the phospholipase C pathway. […] These mediators are key in stimulating the other cells, like lymphocytes and myofibroblasts. This leads to the proliferation of fibroblasts and an increase in the number of cells in the matrix by about 2-fold. […] As this is a progressive disease, fibrosis increases over time. […] Asbestos fibers also activate serum complement C5a, a chemotactic factor for macrophages. […] In most cases, asbestos fibers coated by other toxins, including transition metals, induce the formation of reactive oxygen species.
#14 Recent progress and perspectives on the mechanisms underlying Asbestos toxicity | Genes and Environment | Full Text
https://genesenvironment.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41021-021-00215-0
Long asbestos fibers that reach the pleura are retained for extended periods of time and cause prolonged inflammation due to frustrated phagocytosis. […] The activated NLRP3 inflammasome induces the secretion of IL-1. […] Inflammatory cells release reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), which are capable of causing DNA damage. […] The BAP1 protein is a deubiquitylase that modulates the activity of multiple genes and proteins that control DNA replication, DNA repair, metabolism, and cell death. […] First, the phagocytosed asbestos in macrophages may cause a mutagenic microenvironment rich in ROS and HMGB1, enhancing mutations in mesothelial cells. Then, BAP1-mutated mesothelial cells may escape cell death and accumulate further DNA damage (CDKN2A, NF2, TP53, LATS2, SETD2), leading to carcinogenesis. […] Paradoxical questions related to asbestos toxicity are explained by the frustrated phagocytosis of asbestos fibers by macrophages, which provide a mutagenic microenvironment around mesothelial cells and induce the BAP1 mutation.
#14 Recent progress and perspectives on the mechanisms underlying Asbestos toxicity | Genes and Environment | Full Text
https://genesenvironment.biomedcentral.com/articles/10.1186/s41021-021-00215-0
Most cases of mesothelioma are known to result from exposure to asbestos fibers in the environment or occupational ambient air. […] As for the latter question, it is now thought that the frustrated phagocytosis of asbestos fibers by macrophages prolongs inflammatory responses and gives rise to a mutagenic microenvironment around mesothelial cells, resulting in their malignant transformation. […] This leads to additional mutations, such as CDKN2A[p16], NF2, TP53, LATS2, and SETD2, which are associated with mesothelioma carcinogenesis. […] The mechanical interference mechanism model was previously proposed, which predicted that phagocytosed asbestos fibers mechanically interact with the mitotic spindle and cause chromosomal changes, leading to carcinogenesis. […] The latency period of asbestos-induced mesothelioma is known to be 30-50 years. Therefore, a long-term, chronic inflammatory asbestos-induced mechanism is considered the leading cause of carcinogenesis.
#15 Molecular Basis of Asbestos-Induced Lung Disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3900296/
AEC injury and recruitment of inflammatory cells are important early events in the pathogenesis of chronic interstitial lung fibrosis, including asbestosis. […] The pulmonary fibrosis of asbestosis is associated with fibrosis of the walls of the respiratory bronchioles and alveolar ducts. […] Macrophage ingestion of asbestos fibers triggers a fibrogenic response from fibroblasts via the release of growth factors, such as transforming growth factor (TGF-) and platelet-derived growth factor, as well as cytokines, such as tumor necrosis factor (TNF-) and interleukin-1 (IL-1), that collectively promote collagen deposition. […] Considerable in vitro and in vivo data show that asbestos can induce both lytic cell death and apoptosis. […] Substantial evidence convincingly confirms that AEC apoptosis is important in the patho-physiology of pulmonary fibrosis.
#16 Molecular Basis of Asbestos-Induced Lung Disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3900296/
Several lines of evidence indicate that ER stress responses play a potentially important role in patients with IPF that may be relevant to asbestos pulmonary toxicity. […] The importance of the p53 tumor-suppressor function is underscored by the facts that over half of all human cancers have p53 mutations and that p53 null mice have a marked increase in cancer predisposition. […] p53 is also redox sensitive, and its transcriptional function is integrally linked to oxidative stress, which allows it to orchestrate downstream cellular effects including the induction of apoptotic cell death. […] p53 can induce intrinsic apoptosis by increasing the gene expression of proapoptotic stimuli (e.g., BAX, NOXA, and PUMA) while inhibiting the expression of antiapoptotic Bcl-2 family members. […] The precise mechanisms by which p53 regulates apoptosis are complex and not fully established, but they include both p53 transcription-dependent and transcription-independent mechanisms.
#17 Molecular Basis of Asbestos-Induced Lung Disease
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3900296/
Mitochondrial ROS production following asbestos exposure causes DNA damage that must be efficiently repaired; otherwise, it could trigger apoptosis or other mutagenic abnormalities that would contribute to its malignant potential. […] Several groups have shown that mt-hOGG1 overexpression attenuates mtDNA damage and intrinsic apoptosis caused by ROS-exposed vascular endothelial and asbestos-exposed cells. […] Collectively, these findings implicate a novel interaction between a mtDNA-repair enzyme (mt-OGG1) and ACO2 in preventing intrinsic AEC apoptosis following exposure to oxidative stress.
#18 Pathogenesis and Mechanisms of Asbestosis and Silicosis | CoLab
https://colab.ws/articles/10.1016%2FB978-0-12-386456-7.05308-9
Fibrosis is a complex process that involves components of the extracellular matrix (ECM) that may be chemotactic toward inflammatory cells and fibroblasts. […] The reasons for the different pathological presentation of asbestosis versus silicosis may be related to initial responses of lung epithelial cells and can be dissected using modern techniques in molecular and protein biology. […] Gene profiling studies also reveal common trends in expression of genes known to be critical to fibrogenesis.
#18 Pathogenesis and Mechanisms of Asbestosis and Silicosis | CoLab
https://colab.ws/articles/10.1016%2FB978-0-12-386456-7.05308-9
Asbestosis and silicosis are occupational diseases of the lung interstitium characterized by an initial phase of epithelial injury and hyperplasia, followed by an accumulation of cells of the immune system, and the development of fibrosis. […] The pathological presentation of asbestosis versus silicosis is complex and unique. […] Cross talk between epithelial cells, alveolar macrophages and other cells of the immune system, and fibroblasts occurs via production of reactive oxygen and nitrogen species, cytokines, and chemokines. […] A critical mechanism sensing asbestos or silica as danger signals is the inflammasome, which has been well characterized in monocytes and macrophages, but less so in lung epithelial cells, which also internalize particulates and have a functional inflammasome response.
#19 Asbestos-Induced Oxidative Stress in Lung Pathogenesis | SpringerLink
https://link.springer.com/doi/10.1007/978-3-642-30018-9_201
Asbestos exposure causes multiple nonmalignant and malignant diseases through complex mechanisms that are not fully understood. […] Oxidant generation is strongly implicated in the pathogenesis of asbestos-related diseases by evidence from various in vitro and in vivo studies. […] We will first describe how asbestos fibers generate oxidants, such as reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS), through direct and indirect interactions with target cells. […] Next, we will describe how asbestos-induced oxidants influence multiple downstream biological processes involved in DNA damage, apoptosis, mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling, and inflammation. […] Elucidating the redox-regulated pathways involved in asbestos-related disease causation is complex but will likely lead us to future biomarkers and therapeutic targets.
#20 Systemic autoimmune disease in asbestosis rapidly responding to anti-interleukin-1beta antibody canakinumab: a case report | BMC Musculoskeletal Disorders | Full Text
https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12891-015-0602-6
Asbestosis is characterized by lung and pleural fibrosis and by immune system dysregulation, with autoantibody production and systemic immune-mediated disease. […] Recently, an important role of interleukin-1beta (IL-1beta) in the pathogenesis of asbestosis and its systemic autoimmune manifestations has been reported. […] Indeed, asbestos fibers seem to enhance the release of IL-1beta by alveolar macrophages through the dysregulation of the cellular pool of anti-oxidant thioredoxin and thioredoxin-interacting protein, with the consequent activation of the NALP3 inflammasome, which, in turn, stimulates the expression of the pro-inflammatory cytokine IL-1beta by macrophages. […] Over the last decades, experimental studies have shown the crucial role exerted by IL-1 in pulmonary homeostasis and pathology.
#21 Systemic autoimmune disease in asbestosis rapidly responding to anti-interleukin-1beta antibody canakinumab: a case report | BMC Musculoskeletal Disorders | Full Text
https://bmcmusculoskeletdisord.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12891-015-0602-6
Under inflammatory stimuli such as silica or asbestos inhalation, IL-1 beta seems to play a pivotal role in the pathogenesis of fibrosis and mesothelioma. […] Indeed, inhaled silica or asbestos are captured by macrophages with activation of NALP3 inflammasome which induces the conversion of procaspase 1 in an active form to cleave the IL-1 beta precursor in active IL-1beta with consequent fibrotic nodules formation. […] Based on the consistent body of evidence of the pathogenic role of inflammasome-dependent release of IL-1beta in patients with asbestosis and related systemic autoimmune disease, we decided to treat our patient with canakinumab, a specifically targeted anti-IL-1beta antibody, which has been licensed for the treatment of inflammasome-mediated autoinflammatory syndromes. […] The successful treatment of asbestosis-related systemic autoimmune disease with canakinumab observed in our patient seems to confirm the reported pivotal role exerted by inflammasome and IL-1 beta in this clinical condition.
#22 Asbestos disease pathogenesis: The long and short of it
https://www.openaccessgovernment.org/article/asbestos-disease-pathogenesis-the-long-and-short-of-it/182029/
A great deal of work has now shown that the vast majority of fibers in commercial exposures are very tiny (5m long and 1m wide). […] It has long been erroneously believed that tiny fibers (5m long) are cleared from the lung by the mucociliary escalator, a constant movement of mucus up the larger airways by cilia. […] Counting rules ignore short fibers partly because misinterpretation of studies by M.F. Stanton and others led people to believe that only long (8m) fibers cause disease. […] One of the lessons from Libby, Montana, was that, in addition to lung diseases, amphibole asbestos causes systemic autoimmune diseases. […] To cause autoimmune disease, two things must happen, and both require tiny fibers. […] Studies have demonstrated that this does happen and that the average length of fibers in the pleura and lymph nodes is 2.5m, and most are too narrow (0.2m) to be detected by light microscopy.
#23 Asbestos disease pathogenesis: The long and short of it
https://www.openaccessgovernment.org/article/asbestos-disease-pathogenesis-the-long-and-short-of-it/182029/
This shows that systemic immune activation does occur and that tiny fibers are responsible. […] Long fibers seem to initiate inflammation and carcinogenesis, but short fibers involve the immune system, thereby leading to immune dysregulation and non-resolving inflammatory pathways. […] Therefore, a novel hypothesis is that asbestos disease pathogenesis requires a combination of both long and short fibers.
#24 Asbestos: elimination of asbestos-related diseases | Knowledge Action Portal on NCDs
https://www.knowledge-action-portal.com/en/content/asbestos-elimination-asbestos-related-diseases
All forms of asbestos are carcinogenic to humans. Exposure to asbestos, including chrysotile, causes cancer of the lung, larynx, and ovaries, and also mesothelioma (a cancer of the pleural and peritoneal linings). Asbestos exposure is also responsible for other diseases such as asbestosis (fibrosis of the lungs), and plaques, thickening and effusion in the pleura. […] Approximately half of the deaths from occupational cancer are estimated to be caused by asbestos.
#25 TNF-alpha inhibits asbestos-induced cytotoxicity via a NF-kappaB-dependent pathway, a possible mechanism for asbestos-induced oncogenesis.
https://edrn.cancer.gov/data-and-resources/publications/16798876-1121-tnf-alpha-inhibits-asbestos-induced-cytotoxicity-via-a-nf-kappab-dependent-pathway-a-possible-mechanism-for-asbestos-induced-oncogenesis/
Asbestos is the main cause of human malignant mesothelioma (MM). […] In vivo, macrophages phagocytize asbestos and, in response, release TNF-alpha and other cytokines that contribute to carcinogenesis through unknown mechanisms. […] We found that asbestos induced the secretion of TNF-alpha and the expression of TNF-alpha receptor I in HM. […] Treatment of HM with TNF-alpha significantly reduced asbestos cytotoxicity. […] Through numerous technical approaches, including chemical inhibitors and small interfering RNA strategies, we demonstrate that, in HM, TNF-alpha activates NF-kappaB and that NF-kappaB activation leads to HM survival and resistance to the cytotoxic effects of asbestos. […] Our data show a critical role for TNF-alpha and NF-kappaB signaling in mediating HM responses to asbestos.
#26 TNF-alpha inhibits asbestos-induced cytotoxicity via a NF-kappaB-dependent pathway, a possible mechanism for asbestos-induced oncogenesis.
https://edrn.cancer.gov/data-and-resources/publications/16798876-1121-tnf-alpha-inhibits-asbestos-induced-cytotoxicity-via-a-nf-kappab-dependent-pathway-a-possible-mechanism-for-asbestos-induced-oncogenesis/
TNF-alpha signaling through NF-kappaB-dependent mechanisms increases the percent of HM that survives asbestos exposure, thus increasing the pool of asbestos-damaged HM that are susceptible to malignant transformation. […] Our findings provide a mechanistic rationale for the paradoxical inability of asbestos to transform HM in vitro, elucidate and underscore the role of TNF-alpha in asbestos pathogenesis in humans, and identify potential molecular targets for anti-MM prevention and therapy.
#27 The pathogenesis of mesothelioma is driven by a dysregulated translatome | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25173-7
Malignant mesothelioma (MpM) is an aggressive, invariably fatal tumour that is causally linked with asbestos exposure. […] The mechanisms of carcinogenesis driven by asbestos exposure are poorly understood and our limited knowledge of the molecular changes associated with MpM severely hampers therapeutic development. […] In addition to mutations and deletions in DNA that initiate tumorigenesis, it is well accepted that dysregulated cytoplasmic control of gene expression at the level of mRNA translation has a major role in both cancer development and progression. […] Dysregulation of eIF4F complex members drives tumorigenesis via increased synthesis of proteins that are normally poorly translated, particularly those encoding growth factors and oncogenes. […] Here, we show that in MpM there is a selective increase in the translation of mRNAs encoding proteins required for ribosome assembly and mitochondrial biogenesis, and this results in an enhanced global rate of mRNA translation, abnormal mitochondrial morphology and oxygen consumption, and reprogramming of metabolic outputs.
#28 The Possible Role of Asbestos Exposure in the Pathogenesis of a Thoracic Non-Hodgkin Lymphoma | Archivos de BronconeumologÃa
https://www.archbronconeumol.org/en-the-possible-role-asbestos-exposure-articulo-S1579212916000641
Various studies suggest that a causal relationship might exist between asbestos exposure and the development of lymphoproliferative disorders. […] The lungs showed asbestosis: high burdens of asbestos bodies (57000 bodies per gram of dried tissue) were isolated from the lung after chemical digestion of the pulmonary tissue (Smith and Naylor method). […] Various elements suggest a relationship between asbestos and non-Hodgkin lymphoma. Firstly, the relatively high prevalence of the association between mesothelioma and lymphoma (both rare in the general population) is difficult to attribute to chance. Secondly, extranodal lymphoma (a variety particularly observed among immunocompromised individuals) has repeatedly been reported. […] Thirdly, the recognized effects of asbestos on immune mechanisms confers biological plausibility to the notion of a relationship between asbestos and lymphoma.
#29 The Possible Role of Asbestos Exposure in the Pathogenesis of a Thoracic Non-Hodgkin Lymphoma | Archivos de BronconeumologÃa
https://archbronconeumol.org/en-the-possible-role-asbestos-exposure-articulo-S1579212916000641
Various studies suggest that a causal relationship might exist between asbestos exposure and the development of lymphoproliferative disorders. […] The lungs showed asbestosis: high burdens of asbestos bodies (57000 bodies per gram of dried tissue) were isolated from the lung after chemical digestion of the pulmonary tissue. […] Various elements suggest a relationship between asbestos and non-Hodgkin lymphoma. Firstly, the relatively high prevalence of the association between mesothelioma and lymphoma (both rare in the general population) is difficult to attribute to chance. Secondly, extranodal lymphoma (a variety particularly observed among immunocompromised individuals) has repeatedly been reported. […] Thirdly, the recognized effects of asbestos on immune mechanisms confers biological plausibility to the notion of a relationship between asbestos and lymphoma.
#30 Impact of Different Asbestos Species and Other Mineral Particles on Pulmonary Pathogenesis | Clays and Clay Minerals | Cambridge Core
https://www.cambridge.org/core/journals/clays-and-clay-minerals/article/impact-of-different-asbestos-species-and-other-mineral-particles-on-pulmonary-pathogenesis/7C3318A26FDDAAF699FAD0E7B88A9ECD
Factors that are potentially important in the pulmonary pathogenesis of asbestos and other mineral particles are: 1) morphology, 2) Fe-content, 3) solubility under intraphagosomal conditions, 4) value and sign of the surface potential of the particle, 5) hydrophobicity or hydrophilicity, 6) capacity to activate phagocytic leukocytes, and 7) duration of exposure to the particles. […] The order of importance of these factors in causing severe or fatal pulmonary pathogenicity is estimated to be: 1 3 7 6 5 4 2. […] The order of pathogenicity of the minerals is estimated as: amphibole asbestos: crocidolite, tremolite, amosite erionite serpentine asbestos: chrysotile talc silica simple metal oxides. […] Particle length, duration of exposure to the particles, and pre-treatment of the particles may however enhance the pathogenic potential of any of the lower-ranked particles.
#31 Molecular and Cellular Mechanism of Action of Chrysotile Asbestos in MRC5 Cell Line
https://www.mdpi.com/2075-4426/13/11/1599
Asbestos is known not only to damage cellular structures by inducing oxidative cell stress but also to induce a wide range of changes at molecular and epigenetic levels (microRNA profiling or methylation). […] The study of the microRNA profile is of practical importance because any changes in their expression may be associated with the development of fibrosis and lung cancer later. […] Our study in the MRC5 cell line showed that exposure to chrysotile asbestos leads to the production of free radicals, which induce oxidative cellular stress in a dose-dependent manner. This stress, as evidenced by the presence of single- and double-strand breaks in chrysotile-exposed cells, ultimately leads to DNA damage.
#32 The pathogenesis of mesothelioma is driven by a dysregulated translatome | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/s41467-021-25173-7
However, inhibition of mRNA translation by pharmacological targeting of mTORC1 and 2, reverses these changes both in vitro and in ex vivo patient tumour tissue. […] Taken together, these data suggest that translation of selected mitochondrial proteins is particularly dependent on the eIF4E and eIF4G interaction, which is inhibited by targeting mTORC1 and 2. […] To examine the metabolic effects of inhibition of mTORC1 and 2 on mitochondrial function, seahorse analysis was used to determine changes in oxidative phosphorylation. […] Taken together, these data strongly suggest that inhibition of translation and energy production by targeting mTORC1 and 2 would restrict tumour cell growth in patients with MpM and provide a viable treatment option to extend lifespan, which is on average less than 18 months from diagnosis.