Właściwości farmakokinetyczne
Tygecyklina

Właściwości farmakokinetyczne tygecykliny

Tygecyklina to antybiotyk z grupy glicylcyklin podawany w formie dożylnej, odznaczający się szczególnymi właściwościami farmakokinetycznymi, które wpływają na jej skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie właściwości farmakokinetycznych tej substancji leczniczej, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także różnic w farmakokinetyce w poszczególnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Ze względu na dożylną drogę podania, biodostępność tygecykliny wynosi 100%. Tygecyklina nie wymaga więc przechodzenia przez procesy absorpcji z przewodu pokarmowego i dzięki temu unika tzw. efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.²

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza

W warunkach in vitro, w zakresie stężeń obserwowanych podczas badań klinicznych (0,1-1,0 μg/ml), tygecyklina wiąże się z białkami osocza w około 71-89%. Stopień wiązania z białkami jest zatem stosunkowo wysoki, ale nie całkowity, co wpływa na jej dostępność w tkankach.³

Dystrybucja tkankowa

Tygecyklina charakteryzuje się wyjątkowo dobrą dystrybucją tkankową, co potwierdzono zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i u ludzi. W badaniach na szczurach, po podaniu znakowanej izotopem 14C tygecykliny w pojedynczych lub wielokrotnych dawkach, wykazano dobrą dystrybucję radioaktywności do większości tkanek. Największą całkowitą ekspozycję obserwowano w szpiku kostnym, śliniankach, tarczycy, śledzionie i nerkach.⁴

U ludzi objętość dystrybucji tygecykliny w stanie stacjonarnym jest bardzo duża i wynosi średnio od 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), co jednoznacznie wskazuje, że dystrybucja tygecykliny znacznie przekracza objętość osocza i dochodzi do znacznej kumulacji leku w tkankach. Ta właściwość ma istotne znaczenie kliniczne, umożliwiając osiągnięcie wysokich stężeń w miejscach zakażenia.⁵

Nie ma dowodów potwierdzających, że tygecyklina przenika przez barierę krew-mózg u ludzi, co może ograniczać jej zastosowanie w zakażeniach ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Stężenia w surowicy

W badaniach klinicznych, przy stosowaniu zalecanego schematu dawkowania (dawka nasycająca 100 mg, następnie 50 mg co 12 godzin), maksymalne stężenie tygecykliny w surowicy w stanie stacjonarnym (Cmax) różniło się w zależności od czasu infuzji:

• 866±233 ng/ml – w przypadku 30-minutowej infuzji⁷
• 634±97 ng/ml – w przypadku 60-minutowej infuzji⁸

Pole pod krzywą (AUC0-12h) w stanie stacjonarnym wyniosło 2349±850 ng•h/ml.⁹

Metabolizm

Tygecyklina przed wydaleniem z organizmu podlega metabolizmowi w relatywnie niewielkim stopniu. Szacuje się, że średnio mniej niż 20% tygecykliny ulega przemianom metabolicznym. Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C zdrowym mężczyznom ochotnikom stwierdzono, że głównym źródłem izotopu 14C w moczu i stolcu była niezmieniona tygecyklina. Zidentyfikowano również obecność następujących metabolitów:

• glukuronidu tygecykliny
• metabolitu N-acetylowego
• epimeru tygecykliny¹⁰

Interakcje z enzymami cytochromu P-450

W badaniach in vitro wykazano, że tygecyklina nie powoduje kompetycyjnego hamowania metabolizmu z udziałem żadnego z następujących sześciu izoenzymów cytochromu P-450 (CYP):

• CYP1A2
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP3A4¹¹

Ponadto tygecyklina nie wykazuje zależności od NADPH w hamowaniu CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP3A, co świadczy o tym, że nie występuje taki mechanizm hamowania tych enzymów CYP. Właściwość ta zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych tygecykliny z innymi lekami.¹²

Eliminacja

Po podaniu tygecykliny znakowanej izotopem 14C wartość odzysku całkowitej dawki radioaktywności wskazuje na następujące drogi eliminacji:

• 59% dawki jest wydalane z żółcią i kałem
• 33% dawki jest wydalane z moczem¹³

Główną drogą eliminacji tygecykliny jest zatem wydzielanie z żółcią w niezmienionej postaci. Glukuronidacja oraz wydalanie przez nerki niezmienionej tygecykliny stanowią dodatkowe drogi eliminacji.¹⁴

Klirens i okres półtrwania

Klirens całkowity tygecykliny po podaniu dożylnym wynosi 24 l/godz., przy czym klirens nerkowy stanowi około 13% klirensu całkowitego. Proces eliminacji tygecykliny z surowicy ma przebieg wielowykładniczy; średni końcowy okres półtrwania po podaniu dawek wielokrotnych wynosi 42 godz., przy czym istnieje znaczna zmienność osobnicza.¹⁵

Interakcje z transporterami

Z badań in vitro z zastosowaniem komórek Caco-2 wynika, że tygecyklina nie hamuje przepływu digoksyny, co wskazuje, że nie jest ona inhibitorem glikoproteiny P (P-gp). Dane te, uzyskane z badań in vitro, są zgodne z brakiem wpływu tygecykliny na klirens digoksyny, co zaobserwowano w badaniach interakcji leków in vivo.¹⁶

Tygecyklina jest natomiast substratem P-gp, co stwierdzono na podstawie badania in vitro z zastosowaniem linii komórek z nadekspresją P-gp. Możliwy udział transportu, odbywającego się za pośrednictwem P-gp, w rozmieszczeniu tygecykliny in vivo nie jest w pełni poznany. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp (np. ketokonazolu lub cyklosporyny) lub induktorów P-gp (np. ryfampicyny) może mieć wpływ na farmakokinetykę tygecykliny.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu pojedynczej dawki tygecykliny nie stwierdzono zmian właściwości farmakokinetycznych. Jednakże u osób z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B i C w skali Child-Pugh) stwierdzono:

• umiarkowane zaburzenia (stopień B): zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 25% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 23%
• ciężkie zaburzenia (stopień C): zmniejszenie ogólnoustrojowego klirensu tygecykliny o 55% oraz wydłużenie okresu półtrwania o 43%¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min, n=6), podanie pojedynczej dawki tygecykliny nie wpłynęło istotnie na właściwości farmakokinetyczne. Pole pod krzywą (AUC) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek było o 30% większe, niż u osób z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie zaobserwowano ogólnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy zdrowymi osobami w podeszłym wieku i osobami młodszymi.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę tygecykliny przebadano w trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży:

1. Pierwsze badanie zakwalifikowało dzieci w wieku 8-16 lat (n=24), którym dożylnie przez 30 minut podawano pojedyncze dawki tygecykliny (0,5, 1 lub 2 mg/kg mc. do maksymalnej dawki wynoszącej odpowiednio 50 mg, 100 mg i 150 mg).
2. Drugie badanie obejmowało dzieci w wieku 8-11 lat, którym co 12 godzin podawano dożylnie przez 30 minut wielokrotne dawki tygecykliny (0,75, 1 lub 1,25 mg/kg mc. do maksymalnej dawki 50 mg).²¹

W badaniach tych nie podawano dawki nasycającej. Parametry farmakokinetyczne przedstawiono w poniższej tabeli:

* Dawka znormalizowana do 1 mg/kg mc.
** AUC0-∞ po podaniu dawki pojedynczej, AUC0-12 h po podaniu dawek wielokrotnych²²

Docelowa wartość AUC0-12h u dorosłych, po podaniu zalecanej dawki nasycającej 100 mg oraz dawki 50 mg co 12 godzin, wynosiła średnio 2500 ng•h/ml.²³

W populacyjnej analizie farmakokinetyki danych z obu badań wykazano, że parametrem związanym z klirensem tygecykliny u dzieci w wieku 8 lat i starszych była masa ciała. Schemat dawkowania 1,2 mg/kg mc. tygecykliny co 12 godzin (do maksymalnej dawki 50 mg co 12 godzin) u dzieci w wieku od 8 do <12 lat i 50 mg co 12 godzin u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat prawdopodobnie spowoduje ekspozycję na lek porównywalną do obserwowanej u dorosłych, leczonych z zastosowaniem zatwierdzonego schematu dawkowania.²⁴

U kilkorga dzieci w tych badaniach obserwowano większe wartości Cmax niż u dorosłych pacjentów. Dlatego też należy zwracać szczególną uwagę na szybkość infuzji tygecykliny u dzieci i młodzieży.²⁵

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic klirensu tygecykliny u mężczyzn i kobiet. Ocenia się jednak, że wartość AUC u kobiet jest o około 20% większa niż u mężczyzn.²⁶

Rasa

Nie stwierdzono różnic klirensu tygecykliny w zależności od rasy.²⁷

Masa ciała

Nie stwierdzono znacznych różnic klirensu, klirensu znormalizowanego względem masy ciała oraz AUC u osób z różną masą ciała, w tym masą ciała ≥125 kg. AUC było jednak mniejsze o 24% w grupie pacjentów o masie ciała ≥125 kg. Brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała równej lub większej niż 140 kg.²⁸