Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Tygecyklina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania tygecykliny

Tygecyklina jest antybiotykiem z grupy glicylocyklin stosowanym w leczeniu powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich (cSSTI) oraz powikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych (cIAI). Ze względu na specyficzne właściwości farmakologiczne i potencjalne działania niepożądane, stosowanie tygecykliny wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i regularnego monitorowania pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych ze stosowaniem tygecykliny.¹

Zwiększona śmiertelność w badaniach klinicznych

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (cSSTI), powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI), zakażeniami stopy cukrzycowej, szpitalnymi zapaleniami płuc oraz w badaniach nad opornymi patogenami, stwierdzono większą liczbę zgonów wśród pacjentów leczonych tygecykliną w porównaniu z grupą kontrolną leczoną aktywnym lekiem porównawczym. Przyczyny tych wyników pozostają niewyjaśnione, nie można jednak wykluczyć słabszej skuteczności i mniejszego bezpieczeństwa stosowania tygecykliny niż badanych leków porównawczych.²

Nadkażenia i gojenie ran

U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych z powikłanymi zakażeniami wewnątrzbrzusznymi (cIAI) zaobserwowano zaburzenia gojenia się ran chirurgicznych związane z nadkażeniami. Pacjentów, u których występują zaburzenia gojenia się ran, należy ściśle monitorować w celu wykrycia nadkażeń.³

Pacjenci, u których rozwinęły się nadkażenia, szczególnie szpitalne zapalenie płuc, wydają się osiągać gorsze wyniki leczenia. Należy zatem ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występuje nadkażenie. Jeśli po rozpoczęciu leczenia tygecykliną okaże się, że u pacjenta występuje ognisko zakażenia inne niż powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich (cSSTI) czy powikłane zakażenie wewnątrzbrzuszne (cIAI), należy rozważyć wdrożenie alternatywnej antybiotykoterapii o wykazanej skuteczności w leczeniu tego typu zakażeń.⁴

Reakcje anafilaktyczne

Po zastosowaniu tygecykliny donoszono o wystąpieniu mogących zagrażać życiu reakcji anafilaktycznych lub rzekomoanafilaktycznych. Z tego powodu lek jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwierdzoną nadwrażliwością na tygecyklinę. Pacjenci, którzy wcześniej wykazywali reakcje nadwrażliwości na antybiotyki z grupy tetracyklin, mogą również wykazywać nadwrażliwość na tygecyklinę.⁵

Niewydolność wątroby

U pacjentów otrzymujących tygecyklinę notowano przypadki uszkodzenia wątroby, przeważnie spowodowane zastojem żółci, w tym przypadki niewydolności wątroby prowadzące do zgonu. Chociaż niewydolność wątroby u niektórych pacjentów leczonych tygecykliną może być spowodowana występującymi uprzednio chorobami lub równolegle stosowanymi innymi produktami leczniczymi, należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ tygecykliny na funkcję wątroby.⁶

Podobieństwo do antybiotyków tetracyklinowych

Antybiotyki z grupy glicylocyklin mają podobną budowę chemiczną do antybiotyków tetracyklinowych. Działania niepożądane tygecykliny oraz antybiotyków z grupy tetracyklin mogą być podobne i obejmować: nadwrażliwość na światło, guz rzekomy mózgu, zapalenie trzustki oraz działanie antyanaboliczne, które może prowadzić do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), azotemii, kwasicy oraz hiperfosfatemii.⁷

Zapalenie trzustki

W związku z leczeniem tygecykliną opisywano (z częstością występowania określaną jako niezbyt często) przypadki ostrego zapalenia trzustki, niekiedy o ciężkim przebiegu. U pacjentów przyjmujących tygecyklinę, u których wystąpiły przedmiotowe lub podmiotowe objawy lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, wskazujące na ostre zapalenie trzustki, należy rozważyć to rozpoznanie. Większość zaobserwowanych przypadków wystąpiła po przynajmniej jednym tygodniu leczenia. Zgłaszane przypadki dotyczyły pacjentów bez znanych czynników ryzyka zapalenia trzustki. Zazwyczaj po przerwaniu leczenia tygecykliną stan pacjentów ulegał poprawie. Należy rozważyć przerwanie leczenia tygecykliną, jeśli podejrzewa się zapalenie trzustki.⁸

Koagulopatia

Tygecyklina może powodować wydłużenie czasu protrombinowego (PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT). Dodatkowo, zgłaszano przypadki hipofibrynogenemii związanej ze stosowaniem tygecykliny. Z tego powodu przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie leczenia, należy monitorować parametry krzepnięcia krwi, takie jak PT i wykonywać inne właściwe badania krzepliwości, w tym oznaczanie stężenia fibrynogenu we krwi. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku pacjentów w ciężkim stanie oraz u pacjentów przyjmujących także leki przeciwzakrzepowe.⁹

Choroby współistniejące

Doświadczenie dotyczące stosowania tygecykliny w leczeniu zakażeń u pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami jest ograniczone. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia tych grup pacjentów.¹⁰

Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI)

W badaniach klinicznych dotyczących cSSTI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należały zapalenie tkanki łącznej (58,6%) i duże ropnie (24,9%). Do badań nie zakwalifikowano pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, takimi jak pacjenci z obniżoną odpornością, pacjenci z zakażonymi owrzodzeniami odleżynowymi lub pacjenci z zakażeniami wymagającymi leczenia dłużej niż 14 dni (np. z martwiczym zapaleniem powięzi). Do badań zakwalifikowano jedynie ograniczoną liczbę pacjentów z współistniejącymi czynnikami obciążającymi, jak cukrzyca (25,8%), choroba naczyń obwodowych (10,4%), nadużywanie dożylnych substancji psychoaktywnych (4,0%) oraz zakażenie wirusem HIV (1,2%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (3,4%) są również ograniczone.¹¹

Wyniki dużego badania u pacjentów z zakażeniem stopy cukrzycowej wykazały, że tygecyklina była mniej skuteczna niż lek porównawczy i dlatego nie jest wskazana do stosowania u tych pacjentów.¹²

Powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne (cIAI)

W badaniach klinicznych dotyczących cIAI, do najczęstszych rodzajów zakażeń u pacjentów leczonych tygecykliną należało powikłane zapalenie wyrostka robaczkowego (50,3%) – rzadziej zgłaszano – powikłane zapalenie pęcherzyka żółciowego (9,6%), perforacja jelita (9,6%), ropień wewnątrzbrzuszny (8,7%), perforacja wrzodu żołądka lub dwunastnicy (8,3%), zapalenie otrzewnej (6,2%) i powikłane zapalenie uchyłka (6,0%). Znaczna część (77,8%) tych pacjentów wymagała interwencji chirurgicznej z powodu zapalenia otrzewnej.¹³

Do badań zakwalifikowano niewielką liczbę pacjentów z występującymi jednocześnie ciężkimi chorobami, takimi jak pacjenci z osłabioną odpornością, pacjenci z wynikiem >15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjenci z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone.^{15 w skali APACHE II (3,3%) lub pacjentów z mnogimi ropniami wewnątrzbrzusznymi, u których konieczne jest leczenie chirurgiczne (11,4%). Doświadczenia dotyczące leczenia pacjentów ze współistniejącą bakteriemią (5,6%) są również ograniczone.”>14}

Należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej w przypadku podawania tygecykliny pacjentom w ciężkim stanie, u których doszło do cIAI na skutek jawnej klinicznie perforacji ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym.¹⁵

Wpływ zastoju żółci

Nie ustalono dokładnie wpływu zastoju żółci na farmakokinetykę tygecykliny. Wydzielanie z żółcią stanowi około 50% całkowitego wydalania tygecykliny. Dlatego należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów z zastojem żółci.¹⁶

Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

Podczas stosowania prawie każdego produktu przeciwbakteryjnego zgłaszano przypadki wystąpienia rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego, o nasileniu od lekkiego do zagrażającego życiu. Rozpoznanie to należy zatem wziąć pod uwagę u pacjentów z biegunką występującą w trakcie lub po zakończeniu leczenia tygecykliną.¹⁷

Nadmierne namnażanie mikroorganizmów opornych

Stosowanie tygecykliny może prowadzić do nadmiernego namnażania się mikroorganizmów opornych na ten antybiotyk, w tym grzybów. W trakcie leczenia należy starannie monitorować stan pacjentów.¹⁸

Przebarwienie kości i zębów

Wyniki badań z zastosowaniem tygecykliny u szczurów wykazały przebarwienie kości. Stosowanie tygecykliny u ludzi w okresie rozwoju zębów może być związane z trwałym przebarwieniem zębów.¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem tygecykliny w leczeniu zakażeń u dzieci i młodzieży w wieku 8 lat i starszych jest bardzo ograniczone. Dlatego też, stosowanie tego produktu leczniczego u dzieci należy ograniczyć do sytuacji klinicznych, w których nie jest dostępne alternatywne leczenie przeciwbakteryjne.²⁰

Działania niepożądane u dzieci

Nudności i wymioty są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży. Należy zwrócić uwagę na ryzyko odwodnienia. U dzieci i młodzieży zalecany czas podawania tygecykliny w infuzji wynosi 60 minut.²¹

Ból brzucha jest często zgłaszany u dzieci, podobnie jak u dorosłych. Ból brzucha może wskazywać na zapalenie trzustki. Jeśli rozwinie się zapalenie trzustki, należy przerwać leczenie tygecykliną.²²

Monitorowanie pacjentów pediatrycznych

Przed rozpoczęciem leczenia tygecykliną oraz regularnie w trakcie jej stosowania należy wykonywać badania czynności wątroby, oznaczenia parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy.²³

Ograniczenia wiekowe

Nie należy podawać tygecykliny dzieciom w wieku poniżej 8 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej grupie wiekowej oraz z uwagi na to, że tygecyklina może powodować trwałe przebarwienie zębów.²⁴

Środki ostrożności i monitorowanie pacjentów

Stosowanie tygecykliny wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności i regularnego monitorowania pacjentów. Należy pamiętać o następujących aspektach:

• Monitorowanie w kierunku występowania nadkażeń, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami gojenia ran
• Monitorowanie funkcji wątroby z uwagi na ryzyko uszkodzenia wątroby i zastoju żółci
• Obserwacja pod kątem objawów reakcji anafilaktycznych
• Regularne kontrolowanie parametrów krzepnięcia, zwłaszcza u pacjentów w ciężkim stanie i przyjmujących leki przeciwzakrzepowe
• Monitorowanie pod kątem objawów zapalenia trzustki, szczególnie po tygodniu leczenia
• Obserwacja w kierunku biegunki i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego
• U dzieci i młodzieży: monitorowanie czynności wątroby, parametrów krzepnięcia, parametrów hematologicznych oraz aktywności amylazy i lipazy

²⁵

W przypadku pacjentów w ciężkim stanie, a zwłaszcza przy powikłanych zakażeniach wewnątrzbrzusznych z perforacją ściany jelita lub u pacjentów z rozwijającą się posocznicą lub wstrząsem septycznym, należy rozważyć zastosowanie skojarzonej terapii przeciwbakteryjnej.²⁶