Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tygecyklina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tygecykliny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa tygecykliny obejmują szereg testów toksykologicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, ze szczególnym uwzględnieniem szczurów i psów. Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych oraz biodystybucji substancji w organizmie.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych u szczurów i psów, stosowano dawki powodujące ekspozycję na tygecyklinę przekraczającą odpowiednio 8-krotnie (u szczurów) oraz 10-krotnie (u psów) narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi. Ocenę prowadzono na podstawie pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC). W tych badaniach zaobserwowano następujące zmiany:²

• Zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych lub zanik węzłów chłonnych, śledziony i grasicy
• Zmniejszenie liczby erytrocytów, retikulocytów, leukocytów i płytek krwi
• Zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego
• Działania niepożądane na nerki i układ pokarmowy

³

Istotnym jest, że zaburzenia te wykazywały charakter przemijający i ustępowały po 2 tygodniach od zakończenia leczenia.⁴ Jedynym trwałym efektem obserwowanym u szczurów było nieodwracalne przebarwienie kości, które utrzymywało się po 2 tygodniach od zakończenia leczenia.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Wyniki badań na zwierzętach laboratoryjnych wskazują, że tygecyklina przenika przez barierę łożyska i może być wykrywana w tkankach płodu.⁶ W ramach badań toksycznego wpływu tygecykliny na reprodukcję zaobserwowano:⁷

• Zmniejszenie masy ciała płodów u szczurów i królików
• Opóźnienie procesu kostnienia u szczurów i królików
• Utratę płodów u królików

⁸

Pomimo powyższych obserwacji, tygecyklina nie wykazywała działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików.⁹

Na podstawie analizy pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) nie stwierdzono wpływu tygecykliny na:

• Skuteczność krycia u szczurów
• Płodność szczurów
• Jajniki u samic szczura
• Cykl płodności u samic szczura

Powyższe parametry badano przy narażeniu do 4,7-krotnie większym niż występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka matki

Badania na zwierzętach z zastosowaniem tygecykliny znakowanej izotopem 14C wykazały, że substancja ta szybko przenika do mleka samic szczurów w okresie laktacji.¹¹ Jednakże ze względu na ograniczoną dostępność biologiczną tygecykliny po podaniu doustnym, ogólnoustrojowe narażenie na tygecyklinę osesków karmionych mlekiem samic otrzymujących tygecyklinę było minimalne lub nie występowało.¹²

Potencjalne działanie rakotwórcze i genotoksyczne

Nie przeprowadzono badań potencjalnego działania rakotwórczego tygecykliny, obejmujących obserwację całego cyklu życia zwierząt.¹³ Wykonano natomiast krótkoterminowe badania genotoksyczności tygecykliny, które dały wyniki negatywne.¹⁴

Reakcje histaminowe

W badaniach na zwierzętach, podanie tygecykliny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym (bolus) wiązało się z wystąpieniem reakcji histaminowej.¹⁵ Reakcje takie obserwowano:

• U szczurów – przy narażeniu przekraczającym 14-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą)
• U psów – przy narażeniu przekraczającym 3-krotnie narażenie występujące po dawkach dobowych stosowanych u ludzi (oceniane na podstawie pola pod krzywą)

¹⁶

Nadwrażliwość na światło

W badaniach na szczurach po podaniu tygecykliny nie obserwowano nadwrażliwości na światło.¹⁷