Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tamoksyfen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tamoksyfenu

Dane przedkliniczne dotyczące tamoksyfenu pochodzą z licznych badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań dotyczących genotoksyczności, rakotwórczości i wpływu na reprodukcję. Analizując bezpieczeństwo stosowania tej substancji należy uwzględnić fakt, że tamoksyfen jest lekiem dobrze poznanym klinicznie, jednak wyniki badań przedklinicznych ujawniają szereg ważnych aspektów dotyczących jego bezpieczeństwa.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej tamoksyfenu przeprowadzono u szczurów i myszy, określając wartości LD₅₀ (mediany dawki śmiertelnej). W przypadku podania doustnego LD₅₀ wynosiła 3-2,5 g/kg masy ciała u szczurów i 2,5 g/kg masy ciała u myszy. Natomiast przy podaniu dożylnym wartość LD₅₀ była znacznie niższa i wynosiła około 62,5 mg/kg masy ciała u obu badanych gatunków.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej prowadzono przez okres 15 miesięcy u szczurów i myszy. W ich wyniku zaobserwowano zmiany histopatologiczne w narządach rozrodczych. Co istotne, zmiany te były zazwyczaj odwracalne i można je było wytłumaczyć właściwościami farmakologicznymi tamoksyfenu. Dodatkowo w badaniach toksyczności przewlekłej obserwowano występowanie zaćmy.³

W długoterminowych badaniach na szczurach, którym podawano tamoksyfen w dawkach 5, 20 i 35 mg/kg masy ciała na dobę przez 2 lata, zaobserwowano zależne od dawki występowanie raka wątrobowokomórkowego. Niezależne doniesienia dotyczące badań sześciomiesięcznych na szczurach również wykazały występowanie złośliwego nowotworu wątroby.⁴

Działanie genotoksyczne

Badania przeprowadzone zarówno in vivo, jak i in vitro w różnych systemach potwierdzają, że tamoksyfen po aktywacji wątrobowej wykazuje działanie genotoksyczne. Jest to ważny aspekt bezpieczeństwa substancji, który ujawniono w standardowych badaniach przedklinicznych.⁵⁶

Warto jednak zauważyć, że w badaniach dotyczących zmian w układzie wewnątrzwydzielniczym u myszy nie stwierdzono działania genotoksycznego tamoksyfenu.⁷

Działanie rakotwórcze

W długookresowych badaniach z zastosowaniem tamoksyfenu zaobserwowano występowanie guzów narządów rodnych u myszy oraz guzów wątroby u szczurów. Znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest jednoznacznie określone.⁸⁹

W 13-miesięcznych badaniach dotyczących zmian w układzie wewnątrzwydzielniczym u niedojrzałych i dojrzałych myszy otrzymujących tamoksyfen stwierdzono występowanie guzów komórek warstwy ziarnistej pęcherzyka jajnikowego oraz guzów komórek śródmiąższowych jąder.¹⁰

Raporty kliniczne wskazują na zwiększone ryzyko tworzenia nowotworów błony śluzowej macicy u pacjentek przyjmujących tamoksyfen.¹¹

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania przedkliniczne wykazały, że tamoksyfen w niskich dawkach zapobiega zagnieżdżeniu się jaja, a w dawce dobowej powyżej 2 mg/kg masy ciała powoduje poronienie. Badania embriotoksyczności przeprowadzone u różnych gatunków zwierząt nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne tamoksyfenu. Działanie zabójcze dla zarodków obserwowano natomiast u szczurów przy dawce dobowej od 0,5 mg/kg masy ciała.¹²

Ekspozycja wewnątrzmaciczna myszy na tamoksyfen podczas rozwoju zarodkowego oraz podawanie tamoksyfenu noworodkom szczura i myszy powodowało uszkodzenie żeńskich narządów płciowych, które można było wykryć w dorosłym wieku. U dorosłych samic obserwowano również zmiany wsteczne w narządach rozrodczych po długotrwałym podawaniu dawek dobowych powyżej 0,05 mg/kg masy ciała.¹³

W przypadku samców, zarówno po długotrwałym, jak i krótkim podawaniu tamoksyfenu, opisano zmniejszenie masy jąder i osłabienie procesu spermatogenezy, co było spowodowane hamowaniem wydzielania gonadotropiny w przysadce.¹⁴

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach wpływu tamoksyfenu na rozwój układu rozrodczego płodu u gryzoni zaobserwowano zmiany podobne do wywoływanych przez estradiol, etynyloestradiol, klomifen i dietylostylbestrol (DES). Chociaż kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni poznane, niektóre z nich, szczególnie występowanie dysplazji gruczołów pochwy, są podobne do obserwowanych u młodych kobiet, które były narażone na działanie DES w okresie wewnątrzmacicznym. U takich pacjentek ryzyko rozwoju jasnokomórkowego raka szyjki macicy i pochwy wynosi 1 do 1000.¹⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Tamoksyfen w badaniach przedklinicznych wykazuje działanie genotoksyczne po aktywacji wątrobowej oraz potencjał rakotwórczy w stosunku do wątroby u szczurów i narządów rozrodczych u myszy. Może wpływać negatywnie na proces reprodukcji, zapobiegając implantacji zarodka oraz powodując zmiany w narządach płciowych zarówno u samic, jak i samców. Wywołuje również zmiany w rozwijających się płodach, które mogą przypominać efekty działania innych związków estrogenowych.¹⁶¹⁷¹⁸