Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Symwastatyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania symwastatyny

Symwastatyna jest powszechnie stosowanym lekiem hipolipemizującym z grupy statyn, wykorzystywanym w terapii hipercholesterolemii. Bezpieczeństwo stosowania tego leku zostało dokładnie przebadane w szeregu badań przedklinicznych, które dostarczyły cennych informacji na temat profilu toksykologicznego substancji.^{1 2}

Badania toksykologiczne podstawowe

Przeprowadzono szereg konwencjonalnych badań na zwierzętach, których celem było określenie bezpieczeństwa stosowania symwastatyny. Badania te obejmowały ocenę farmakodynamiki, toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego. Wyniki tych badań wskazują, że dla pacjentów nie występuje inne zagrożenie poza tym, jakie może wyniknąć z samego mechanizmu farmakologicznego działania symwastatyny.^{3 4}

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa stosowania symwastatyny było określenie jej wpływu na płodność, rozwój płodu oraz funkcje rozrodcze. Badania wykazały, że po podaniu maksymalnej tolerowanej dawki symwastatyny, zarówno u szczurów jak i królików, nie stwierdzono zniekształceń płodów, wpływu na płodność, funkcje rozrodcze ani na rozwój pourodzeniowy.^{5 6}

Wyniki te są istotne w kontekście oceny ryzyka stosowania symwastatyny u kobiet w wieku rozrodczym oraz w ocenie bezpieczeństwa leku w aspekcie potencjalnego wpływu na potomstwo.⁷

Badania w skojarzeniu z ezetymibem

Przeprowadzono również szczegółowe badania dotyczące jednoczesnego stosowania symwastatyny z ezetymibem. W badaniach tych zaobserwowane działania toksyczne były zasadniczo takie same, jak wywoływane zazwyczaj przez statyny, chociaż niektóre z nich były bardziej nasilone niż te występujące podczas stosowania statyn w monoterapii.^{8 9}

Nasilenie działań toksycznych przypisuje się wystąpieniu interakcji farmakokinetycznych i (lub) farmakodynamicznych w przypadku leczenia skojarzonego. Należy podkreślić, że w badaniach klinicznych takie interakcje nie występowały.^{10 11}

Miopatie w terapii skojarzonej

U szczurów miopatie występowały jedynie po narażeniu na dawki kilkakrotnie przewyższające dawkę terapeutyczną stosowaną u ludzi. Dawki te były większe około 20-krotnie od wartości AUC dla symwastatyny i 1800-krotnie od wartości AUC dla aktywnego metabolitu.^{12 13}

Nie ma dowodów na to, że równoczesne stosowanie ezetymibu wpływa na możliwość wywoływania działań toksycznych przez symwastatynę.^{14 15}

Wpływ na wątrobę w terapii skojarzonej

Podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i statyn u psów (≤ 1 x AUC określonego dla ludzi), obserwowano wpływ małych dawek na wątrobę. Odnotowano wyraźne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT) bez towarzyszącej martwicy tkanki wątrobowej.^{16 17}

U psów, którym podawano jednocześnie ezetymib i symwastatynę, obserwowano zmiany histopatologiczne wątroby, takie jak:^{18 19}

• hiperplazja nabłonka dróg żółciowych
• akumulacja barwnika
• nacieki komórek jednojądrzastych
• obecność małych hepatocytów

²⁰

Zmiany te nie postępowały w miarę wydłużania czasu podawania tych preparatów do 14 miesięcy. Po przerwaniu stosowania preparatów obserwowano zazwyczaj cofanie się zmian wątrobowych.^{21 22}

Zmiany te odpowiadały tym opisywanym podczas stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA lub wiązały się z uzyskanym u badanych psów bardzo niskim stężeniem cholesterolu.^{23 24}

Badania teratogenne

Jednoczesne podawanie ezetymibu i symwastatyny nie wykazywało teratogennego wpływu na szczury. Zaobserwowano niewielką liczbę przypadków deformacji układu kostnego u płodów królików (zrośnięcie kręgów ogonowych, zmniejszenie liczby kręgów ogonowych).^{25 26}

Badania genotoksyczności

W serii prób przeprowadzonych in vivo i in vitro, stosowanie ezetymibu w monoterapii lub jednocześnie z symwastatyną nie wiązało się z możliwością wystąpienia działań genotoksycznych.^{27 28}

Dane z badań na ezetymibie w kontekście terapii skojarzonej z symwastatyną

Badania na zwierzętach dotyczące przewlekłego działania toksycznego ezetymibu nie wykazały istnienia narządów szczególnie zagrożonych takim działaniem. U psów, którym podawano ezetymib przez okres 4 tygodni (≥ 0,03 mg/kg na dobę) stwierdzono zwiększenie stężenia cholesterolu w żółci znajdującej się w pęcherzyku żółciowym o 2,5 do 3,5 razy.^{29 30}

Warto jednak podkreślić, że w badaniu, w którym psom podawano lek w dawkach do 300 mg/kg na dobę przez okres 1 roku, nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na kamicę żółciową, ani innego oddziaływania na wątrobę i drogi żółciowe.^{31 32}

Nie wiadomo, czy wyniki tych badań mają odniesienie do ludzi. Nie można wykluczyć ryzyka powstawania kamieni żółciowych w przypadku stosowania ezetymibu w dawkach terapeutycznych.^{33 34}

Badania rakotwórcze ezetymibu

Wyniki długotrwałych badań dotyczących działania rakotwórczego ezetymibu były negatywne.^{35 36}

Wpływ ezetymibu na reprodukcję

Ezetymib nie miał wpływu na płodność samic i samców szczurów, nie wykryto działania teratogennego u szczurów i królików ani wpływu na rozwój przedurodzeniowy i pourodzeniowy.^{37 38}

Ezetymib stosowany w dawkach wielokrotnych wynoszących 1000 mg/kg na dobę przenikał przez barierę łożyskową u ciężarnych samic szczurów i królików.^{39 40}

Podsumowanie danych o bezpieczeństwie przedklinicznym symwastatyny

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania symwastatyny wskazują, że substancja ta nie stanowi istotnego zagrożenia dla człowieka poza efektami wynikającymi bezpośrednio z jej mechanizmu działania farmakologicznego. Badania na zwierzętach nie wykazały potencjału teratogennego, genotoksycznego ani negatywnego wpływu na płodność i funkcje rozrodcze zarówno przy stosowaniu symwastatyny w monoterapii, jak i w skojarzeniu z ezetymibem.^{41 42}

Obserwowane podczas badań działania niepożądane występowały przede wszystkim przy stosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, co sugeruje dobry profil bezpieczeństwa symwastatyny w praktyce klinicznej.⁴³