Właściwości farmakokinetyczne
Symwastatyna

Charakterystyka farmakologiczna symwastatyny

Symwastatyna jest kluczowym przedstawicielem grupy leków hipolipemizujących – statyn. Jest ona podawana w postaci nieaktywnego laktonu, który po wchłonięciu ulega bioaktywacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, z uwzględnieniem jej zachowania w organizmie od momentu przyjęcia do wydalenia.^{1 2}

Wchłanianie

Symwastatyna charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Po absorpcji z przewodu pokarmowego ulega ona znacznemu efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, gdzie następuje jej wychwyt. Proces ten zależy bezpośrednio od przepływu krwi przez wątrobę, która stanowi główne miejsce działania aktywnej formy symwastatyny.^{3 4}

Istotną cechą farmakokinetyki symwastatyny jest fakt, że po doustnym podaniu zaledwie niewielka ilość substancji aktywnej – mniej niż 5% dawki – osiąga krążenie ogólnoustrojowe w postaci beta-hydroksykwasu, co wynika ze znacznego wychwytu wątrobowego.^{5 6}

Maksymalne stężenie aktywnych inhibitorów w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w czasie około 1-2 godzin po podaniu symwastatyny.^{7 8}

Co ważne dla praktyki klinicznej, spożycie pokarmu nie wpływa na wchłanianie symwastatyny, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.^{9 10}

Farmakokinetyka symwastatyny po podaniu jednorazowym i wielokrotnym wykazuje korzystny profil – nie obserwuje się kumulacji leku w organizmie po wielokrotnym podawaniu.^{11 12}

Dystrybucja

Symwastatyna oraz jej aktywne metabolity wykazują bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza – ponad 95%, co ma istotne znaczenie dla ich dystrybucji w organizmie.^{13 95% wiązane z białkami.”>14}

W przypadku preparatu złożonego, zawierającego również ezetymib (np. Inegy, Axocar), stopień wiązania z białkami jest zróżnicowany dla poszczególnych składników aktywnych. Symwastatyna i beta-hydroksykwas wiążą się z białkami osocza w 95%, podczas gdy ezetymib i jego glukuronid wiążą się odpowiednio w 99,7% i 88-92%.^{15 16}

Metabolizm

Biotransformacja symwastatyny jest kluczowym elementem jej działania farmakologicznego. Jako nieaktywny lakton, symwastatyna ulega hydrolizie głównie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu, który jest silnym inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA).^{17 18}

Charakterystyczne dla symwastatyny jest to, że proces hydrolizy zachodzi głównie w wątrobie, natomiast w osoczu ludzkim przebiega bardzo powoli.^{19 20}

Symwastatyna jest substratem enzymu CYP3A4, co ma duże znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.^{21 22}

Głównymi metabolitami symwastatyny obecnymi w ludzkim osoczu są beta-hydroksykwas oraz cztery dodatkowe aktywne związki.^{23 24}

Eliminacja

Eliminacja symwastatyny z organizmu odbywa się kilkoma drogami. Po doustnym podaniu znakowanej radioaktywnie symwastatyny, w ciągu 96 godzin około 13% dawki jest wydalane z moczem, a większość – około 60% – z kałem.^{25 26}

Zawartość leku wykryta w kale odpowiada zarówno ilości wchłoniętych metabolitów, które zostały wydalone z żółcią, jak i niewchłoniętemu lekowi.^{27 28}

Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godziny.^{29 30}

Warto zauważyć, że tylko bardzo niewielka ilość substancji aktywnej – przeciętnie 0,3% dawki podanej dożylnie – jest wydalana z moczem w postaci inhibitorów.^{31 32}

Istotną rolę w procesie eliminacji symwastatyny odgrywają specyficzne białka transportujące. Kwas symwastatyny jest aktywnie wprowadzany do hepatocytów przez białko transportujące OATP1B1.^{33 34}

Ponadto, symwastatyna jest substratem transportera pompy lekowej BCRP (białko warunkujące oporność w raku piersi).^{35 36}

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Polimorfizm genetyczny

Szczególnie istotnym aspektem farmakokinetyki symwastatyny jest kwestia polimorfizmu genu SLCO1B1, który koduje białko transportujące OATP1B1. U osób posiadających allel c.521T>C tego genu stwierdza się zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, co przekłada się na zwiększoną ekspozycję na kwas symwastatyny. ^{C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1.”>37 C) stwierdza się mniejszą aktywność białka OATP1B1.”>38}

Średnia ekspozycja (AUC) na główny aktywny metabolit, kwas symwastatyny, wykazuje wyraźne zróżnicowanie w zależności od genotypu. W porównaniu do pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT), ekspozycja wynosi:³⁹

• 120% u heterozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CT)⁴⁰
• 221% u homozygotycznych nosicieli allelu C (genotyp CC)⁴¹

Częstość występowania allelu C w populacji europejskiej wynosi około 18%.^{42 43}

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 występuje zwiększone ryzyko ekspozycji na kwas symwastatyny, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy.^{44 45}

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne symwastatyny były badane głównie u pacjentów dorosłych. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci i młodzieży są ograniczone lub niedostępne.^{46 47}

W przypadku preparatu złożonego (ezetymib z symwastatyną), wchłanianie i metabolizm ezetymibu są zbliżone u dzieci i młodzieży (10-18 lat) oraz u dorosłych. Nie stwierdzono znaczących różnic pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy młodzieżą a dorosłymi w przeliczeniu na całkowity ezetymib.^{48 49}

Brak jest danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 50 <sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku 51

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku preparatów złożonych (ezetymib z symwastatyną) zaobserwowano, że stężenie ezetymibu całkowitego w osoczu krwi u osób w wieku podeszłym (≥65 lat) jest około 2 razy większe niż u osób młodych (18-45 lat).^{52 53}

Pomimo różnic w stężeniu, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne podczas stosowania ezetymibu u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych.^{54 55}

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W przypadku preparatów złożonych (ezetymib z symwastatyną), po podaniu ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) średnia wartość AUC całkowitego ezetymibu była zwiększona o około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.^{56 57}

W 14-dniowym badaniu, w którym podawano dawki wielokrotne ezetymibu (10 mg na dobę) pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi.^{58 59}

Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na nieznany wpływ zwiększonego narażenia na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>60 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania ezetymibu u tych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 4.4).”>61}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu dotyczącym samej symwastatyny, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stężenia całkowite inhibitorów w osoczu po podaniu pojedynczej dawki symwastatyny były około 2-krotnie większe niż u zdrowych ochotników.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 62 <sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu, w którym uczestniczyli pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 63

W przypadku ezetymibu, po podaniu w pojedynczej dawce 10 mg pacjentom z ciężką chorobą nerek (średni CrCl ≤ 30 ml/min), średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.^{64 65}

Szczególny przypadek stanowią pacjenci po przeszczepieniu nerki, otrzymujący wiele leków, w tym cyklosporynę – w badaniu u takiego pacjenta stężenie ezetymibu całkowitego zwiększyło się aż 12-krotnie.^{66 67}

Różnice związane z płcią

W przypadku ezetymibu (składnika preparatów złożonych), u kobiet stwierdzono nieco większe (około <20%) stężenia całkowite w osoczu niż u mężczyzn.<sup data-drug="Axocar" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 68 <sup data-drug="Inegy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U kobiet stwierdzono nieco większe (około 69

Pomimo tych różnic w stężeniu, nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL oraz profilu bezpieczeństwa u mężczyzn i kobiet leczonych ezetymibem.^{70 71}

Parametry farmakokinetyczne symwastatyny w ujęciu tabelarycznym

^{95% wiązane z białkami. […] Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. […] Po podaniu doustnym znakowanej symwastatyny, w ciągu 96 godzin 13% dawki jest wydalane z moczem, a 60% z kałem. […] Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.”>72 95% wiązane z białkami. […] Po dożylnym podaniu metabolitu beta-hydroksykwasu, okres półtrwania wynosił przeciętnie 1,9 godzin. Przeciętnie tylko 0,3% dawki podanej dożylnie było wydalane w moczu w postaci inhibitorów.”>73}