Właściwości farmakodynamiczne
Symwastatyna

Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), powszechnie znanych jako statyny. Jest to substancja czynna, która po podaniu doustnym występuje w formie nieaktywnego laktonu. Dopiero po hydrolizie w wątrobie przekształca się w odpowiedni aktywny beta-hydroksykwas, będący silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA.¹

Enzym reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy, wczesny etap biosyntezy cholesterolu. Hamowanie aktywności tego enzymu przez symwastatynę prowadzi do ograniczenia szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.²

Wpływ na profil lipidowy

Symwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy, powodując korzystne zmiany w stężeniach różnych frakcji cholesterolu i triglicerydów:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu LDL (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy jego stężenie jest podwyższone, jak i prawidłowe³
• Obniża stężenie apolipoproteiny B (ApoB)⁴
• Umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu HDL (HDL-C)⁵
• Zmniejsza stężenie triglicerydów (TG) w osoczu⁶

W wyniku tych działań zmniejsza się stosunek całkowitego cholesterolu do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL, co ma korzystny wpływ na profil lipidowy pacjenta.⁷

Szczegółowy mechanizm obniżania LDL

Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL jest złożony i może być wynikiem kilku procesów zachodzących jednocześnie:

1. Zmniejszenie syntezy cholesterolu VLDL – poprzez hamowanie biosyntezy cholesterolu w wątrobie, symwastatyna prowadzi do obniżenia stężenia cholesterolu frakcji VLDL (VLDL-C)⁸
2. Indukcja receptorów LDL – symwastatyna zwiększa ekspresję receptorów LDL o wysokim powinowactwie, co prowadzi do intensywniejszego wychwytu cząsteczek LDL z krwiobiegu⁹
3. Redukcja wytwarzania LDL – ograniczenie syntezy VLDL zmniejsza ilość lipoprotein, które mogą zostać przekształcone w LDL¹⁰
4. Zwiększenie katabolizmu LDL – wzrost liczby receptorów LDL powoduje szybsze usuwanie cząsteczek LDL z krwiobiegu¹¹

Warto podkreślić, że LDL są głównie pochodnymi lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane przede wszystkim za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie.¹²

Skuteczność w badaniach klinicznych

Skuteczność symwastatyny została potwierdzona w licznych, dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych, w których wykazano jej wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego oraz śmiertelności z różnych przyczyn. Poniżej przedstawiono najważniejsze badania dokumentujące właściwości farmakodynamiczne symwastatyny.

Badanie HPS (Heart Protection Study)

Badanie HPS było jednym z największych badań oceniających wpływ leczenia symwastatyną na twarde punkty końcowe. W badaniu uczestniczyło 20 536 pacjentów (w wieku od 40 do 80 lat) z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii, z chorobą niedokrwienną serca, inną zarostową chorobą naczyń lub z cukrzycą.¹³

W tym badaniu 10 269 pacjentów leczono symwastatyną w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów otrzymywało placebo przez okres wynoszący średnio 5 lat. Na początku badania stężenie cholesterolu LDL u 6793 pacjentów (33%) miało wartość poniżej 116 mg/dl, u 5063 pacjentów (25%) było w zakresie od 116 do 135 mg/dl, a u 8680 pacjentów (42%) miało wartość ponad 135 mg/dl.¹⁴

Wyniki badania HPS pokazały, że symwastatyna w dawce 40 mg na dobę w porównaniu z placebo:

• Zmniejszała ryzyko zgonów ze wszystkich przyczyn o około 13% (1328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną vs. 1507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p=0,0003)¹⁵
• Redukowała wskaźnik zgonów z przyczyn wieńcowych o 18% (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; bezwzględna redukcja ryzyka 1,2%)¹⁶
• Zmniejszała ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy: zgony z przyczyn wieńcowych i zawał mięśnia sercowego bez zgonu) o 27% (p<0,0001)<sup data-drug="Simvastatinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nie prowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p 17
• Zmniejszała konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p<0,0001)<sup data-drug="SimvaHexal 10" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zmniejszała również konieczność zabiegów rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomostowania naczyń wieńcowych lub przezskórnej angioplastyki) oraz rewaskularyzacji obwodowych i innych niż wieńcowe naczyń odpowiednio o 30% (p18
• Redukowała ryzyko udaru o 25% (p<0,0001), w tym ryzyko udaru niedokrwiennego o 30% (p<0,0001)<sup data-drug="Simvastatinum Accord" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 19

W podgrupie pacjentów z cukrzycą, symwastatyna zmniejszała ryzyko powikłań ze strony dużych naczyń, konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn czy owrzodzeń nóg o 21% (p=0,0293).²⁰

Co istotne, zmniejszenie liczby zdarzeń było zbliżone we wszystkich badanych grupach pacjentów, niezależnie od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, wieku, płci czy obecności nadciśnienia tętniczego.²¹

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniano wpływ leczenia symwastatyną na całkowitą umieralność u 4444 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i z wyjściowym stężeniem cholesterolu całkowitego od 212 do 309 mg/dl (5,5 do 8,0 mmol/l).²²

W tym wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej od 20 do 40 mg (n=2221) lub placebo (n=2223) przez okres średnio 5,4 roku.²³

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna:

• Zmniejszała ryzyko zgonów ogółem o 30% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,3%)²⁴
• Redukowała ryzyko zgonu z powodu choroby niedokrwiennej o 42% (bezwzględna redukcja ryzyka 3,5%)²⁵
• Zmniejszała ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zgony z powodu choroby niedokrwiennej i zawał mięśnia sercowego bez zgonu, potwierdzony w trakcie hospitalizacji) o 34%²⁶
• Redukowała ryzyko śmiertelnych i niezakończonych zgonem epizodów naczyniowo-mózgowych (udarów i przemijających epizodów niedokrwienia) o 28%²⁷

Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między grupami w częstości zgonów niezwiązanych z układem krążenia.²⁸

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) z udziałem 12 064 pacjentów z zawałem serca w wywiadzie porównywano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg wobec 20 mg na istotne zdarzenia naczyniowe (ang. MVE – major vascular events).²⁹

Główne wnioski z badania SEARCH:

• Nie stwierdzono znaczącej różnicy w odniesieniu do występowania MVE między obiema grupami: 20 mg symwastatyny (n=1553; 25,7%) versus 80 mg symwastatyny (n=1477; 24,5%); ryzyko względne 0,94, 95%CI: 0,88 do 1,01³⁰
• Bezwzględna różnica stężenia cholesterolu LDL między dwiema grupami w przebiegu badania wyniosła 0,35±0,01 mmol/l³¹
• Profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem miopatii, której częstość u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg wynosiła około 1%, a u otrzymujących 20 mg 0,02%³²
• Około połowa przypadków miopatii miała miejsce w pierwszych latach leczenia, a częstość miopatii w każdym następnym roku leczenia wynosiła około 0,1%³³

Skuteczność w hipercholesterolemii i mieszanej hiperlipidemii

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholesterolemią zaobserwowano zależną od dawki redukcję stężenia cholesterolu LDL:³⁴

W badaniach u pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę w dawkach 40 mg i 80 mg, zaobserwowano:³⁵

• Mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów wynosiła odpowiednio 28% i 33% (w porównaniu do 2% dla grupy placebo)
• Średnie zwiększenie stężenia cholesterolu HDL wynosiło odpowiednio 13% i 16% (w grupie placebo 3%)

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność symwastatyny badano również w populacji pediatrycznej. W kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą 175 pacjentów (99 chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera i 76 dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,1 roku) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (HeFH) przydzielono losowo do grupy otrzymującej symwastatynę lub grupy otrzymującej placebo.³⁶

Dawkowanie symwastatyny w tym badaniu było stopniowo zwiększane: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg.³⁷

Wyniki badania wykazały, że symwastatyna powodowała:

• Znaczące zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B w osoczu³⁸
• Po 24 tygodniach leczenia średnie uzyskane stężenie LDL-C wynosiło 124,9 mg/dl w grupie otrzymującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl w grupie placebo³⁹
• Po 24 tygodniach leczenia symwastatyną (w dawkach zwiększanych zgodnie ze schematem) zaobserwowano:⁴⁰
  • Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo zwiększenie w stosunku do wartości początkowych o 1,1%)
  • Zmniejszenie stężenia ApoB o 32,4% (grupa placebo 0,5%)
  • Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (grupa placebo 3,2%)
  • Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (grupa placebo 3,6%)

Należy jednak podkreślić, że długofalowe korzyści ze stosowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych u dzieci z HeFH nie są znane. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek większych niż 40 mg na dobę u dzieci z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią. Nie ustalono również długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie na zmniejszenie zachorowalności i umieralności w wieku dorosłym.⁴¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych symwastatyny

Symwastatyna jest skutecznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, który poprzez hamowanie biosyntezy cholesterolu i indukcję receptorów LDL prowadzi do znaczącej poprawy profilu lipidowego. Jej wielokierunkowe działanie obejmuje zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, triglicerydów i apolipoproteiny B oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL.

Liczne badania kliniczne potwierdzają skuteczność symwastatyny w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego, zarówno w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej, jak i w odniesieniu do poszczególnych punktów końcowych, takich jak zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawały serca czy udary mózgu. Co szczególnie istotne, efekty te utrzymują się niezależnie od wyjściowego stężenia cholesterolu LDL, wieku czy płci pacjentów.

Należy jednak pamiętać, że większe dawki symwastatyny (80 mg) wiążą się z wyższym ryzykiem miopatii, przy braku istotnych dodatkowych korzyści klinicznych w porównaniu z dawką 20 mg, co potwierdziło badanie SEARCH. Skuteczność symwastatyny została potwierdzona również w populacji pediatrycznej, choć długoterminowe korzyści z jej stosowania u dzieci wymagają dalszych badań.

Reasumując, symwastatyna stanowi wartościową opcję terapeutyczną w leczeniu zaburzeń lipidowych oraz w pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych, charakteryzując się korzystnym profilem skuteczności i bezpieczeństwa w dawkach do 40 mg na dobę.