Właściwości farmakokinetyczne
Propafenon

Właściwości farmakokinetyczne propafenonu

Propafenon to substancja przeciwarytmiczna, która wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, wymagające szczegółowej analizy w kontekście stosowania klinicznego. Propafenon występuje jako racemiczna mieszanina S-propafenonu i R-propafenonu, co ma znaczenie dla jego działania farmakologicznego.¹²

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym propafenon niemal całkowicie wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga po 2-3 godzinach od momentu przyjęcia.³⁴ W przypadku preparatu Polfenon, maksymalne stężenie we krwi osiągane jest nieco później – w ciągu 3,5 godziny po podaniu.⁵

Biodostępność propafenonu podlega skomplikowanym zależnościom. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej biodostępność wynosi około 50%. Jednak po zastosowaniu kolejnych dawek, stężenie w surowicy oraz biodostępność rosną nieproporcjonalnie ze względu na uzyskanie stanu nasycenia.⁶ Lek podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, głównie z udziałem izoenzymu CYP2D6, co skutkuje osiągnięciem stężenia wysycenia.⁷

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność jest również spożywanie pokarmu. W badaniach z pojedynczą dawką wykazano, że pokarm zwiększa maksymalne stężenie propafenonu w osoczu i jego biodostępność. Jednak podczas wielokrotnego podawania dawek u zdrowych pacjentów, pokarm nie wpływał już znacząco na biodostępność leku.⁸⁹

Stan stacjonarny stężenia leku ustala się po 3-4 dniach stosowania, kiedy biodostępność wzrasta do niemal 100%.¹⁰

Dystrybucja w organizmie

Propafenon szybko rozprowadza się w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi od 1,9 do 3,0 l/kg.¹¹¹² Charakterystyczną cechą propafenonu jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, który zależy od stężenia leku. Przy niskich stężeniach (0,25 μg/ml) wiązanie z białkami wynosi około 97,3%, natomiast przy wyższych stężeniach (100 μg/ml) zmniejsza się do 81,3%.¹³¹⁴

Według danych dotyczących leku Polfenon, około 95% propafenonu wiąże się z białkami osocza. Ponadto, propafenon ma zdolność przenikania przez barierę łożyskową oraz do mleka.¹⁵

Metabolizm propafenonu

Metabolizm propafenonu przebiega w sposób uwarunkowany genetycznie, co prowadzi do podziału pacjentów na dwie grupy: szybko i wolno metabolizujących.¹⁶¹⁷

Szybko metabolizujący pacjenci (ponad 90% populacji) charakteryzują się szybkim i znacznym metabolizmem propafenonu. U tych osób lek jest przekształcany do dwóch głównych aktywnych metabolitów:¹⁸

• 5-hydroksypropafenonu – powstającego przy udziale izoenzymu CYP2D6
• N-depropylopropafenonu (norpropafenonu) – powstającego przy udziale zarówno CYP3A4, jak i CYP1A2

¹⁹

Aktywność przeciwarytmiczna tych metabolitów jest zbliżona do związku macierzystego, choć ich stężenie we krwi jest o około 20% niższe w porównaniu z propafenonem. Poza głównymi metabolitami, zidentyfikowano również dziewięć innych, z których większość występuje w śladowych ilościach.²⁰

Wolno metabolizujący pacjenci (mniej niż 10% populacji) wykazują wolniejszy metabolizm propafenonu. W tej grupie nie powstaje metabolit 5-hydroksypropafenon lub tworzy się on w minimalnej ilości.²¹²² U tych pacjentów wolniejszy metabolizm dotyczy także innych leków, takich jak enkainid, metoprolol czy dekstrometorfan.²³

Kinetyka eliminacji

Okres półtrwania propafenonu różni się znacząco w zależności od metabolizmu pacjenta:²⁴

• U pacjentów szybko metabolizujących: 2-10 godzin
• U pacjentów wolno metabolizujących: 10-32 godzin

²⁵

Klirens propafenonu wynosi od 0,67 do 0,81 l/h/kg.²⁶²⁷

Farmakokinetyka propafenonu wykazuje różnice między pacjentami szybko i wolno metabolizującymi:²⁸

• U pacjentów szybko metabolizujących, w wyniku wysycenia reakcji hydroksylacji (z udziałem izoenzymu CYP2D6), kinetyka leku ma charakter nieliniowy
• U pacjentów wolno metabolizujących kinetyka propafenonu ma charakter liniowy

²⁹

Istnieją duże różnice w stężeniu propafenonu w surowicy u szybko i wolno metabolizujących osób. U pacjentów wolno metabolizujących stężenie leku może być 1,5-5 krotnie większe niż u osób szybko metabolizujących (po podaniu tej samej dawki). Różnica jest większa podczas podawania małych dawek.³⁰

Mimo tych różnic, schemat dawkowania propafenonu chlorowodorku pozostaje taki sam zarówno u pacjentów szybko, jak i wolno metabolizujących. Jest to możliwe dzięki temu, że stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach podawania leku.³¹³²

Eliminacja propafenonu

Propafenon jest prawie całkowicie wydalany z moczem w postaci metabolitów. Po podaniu dawki 600 mg tylko 0,65% jest wydalane z moczem w niezmienionej postaci.³³

Zmienność farmakokinetyki

Właściwości farmakokinetyczne propafenonu chlorowodorku wykazują znaczną zmienność międzyosobniczą, która związana jest głównie z efektem pierwszego przejścia i nieliniową kinetyką leku u pacjentów szybko metabolizujących.³⁴³⁵

Ze względu na duże różnice w stężeniu leku we krwi, konieczne jest dokładne indywidualne dostosowanie dawki u poszczególnych pacjentów. Należy zwracać szczególną uwagę na kliniczne objawy toksyczności oraz zmiany w zapisie EKG.³⁶³⁷

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek, narażenie na propafenon było wysoce zmienne i nie wykazywało zasadniczych różnic w porównaniu do zdrowych, młodych pacjentów. Narażenie na 5-hydroksypropafenon pozostawało podobne, natomiast narażenie na glukuronidy propafenonu było dwukrotnie większe.³⁸³⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, narażenie na propafenon i 5-hydroksypropafenon było podobne do tego obserwowanego u zdrowych osób w grupie kontrolnej. Obserwowano natomiast kumulację metabolitów glukuronidowych.⁴⁰⁴¹

Z tego powodu propafenon należy podawać z zachowaniem ostrożności u pacjentów z niewydolnością nerek.⁴²⁴³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby propafenon wykazuje większą biodostępność po podaniu doustnym oraz dłuższy okres półtrwania. W tej grupie pacjentów konieczne jest dostosowanie dawki leku.⁴⁴⁴⁵

Dzieci i młodzież

Klirens propafenonu (pozorny) u niemowląt i dzieci od 3. dnia życia do 7,5 lat waha się od 0,13 do 2,98 l/h/kg po podaniu dożylnym i doustnym, bez wyraźnego związku z wiekiem.⁴⁶⁴⁷

Stężenie w stanie stacjonarnym dawki znormalizowanej propafenonu podawanego doustnie u 47 dzieci w wieku od 1. dnia życia do 10,3 lat (mediana 2,2 miesiące) było 45% wyższe u dzieci powyżej 1. roku życia w porównaniu do dzieci poniżej 1. roku życia.⁴⁸⁴⁹

Mimo występowania dużej zmienności międzyosobniczej, monitorowanie zapisu EKG wydaje się bardziej właściwe przy dostosowywaniu dawki propafenonu u dzieci niż monitorowanie stężenia leku w osoczu.⁵⁰⁵¹