Właściwości farmakodynamiczne
Pregabalina

Charakterystyka substancji pregabalina

Pregabalina jest pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), o wzorze chemicznym kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX16) lub leki przeciwbólowe, gabapentynoidy (kod ATC: N02BF02).¹²

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania pregabaliny jest jej wiązanie z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Specyficzne wiązanie z tym białkiem stanowi podstawę działania terapeutycznego tej substancji.³⁴

Efektywność kliniczna w różnych wskazaniach

Bół neuropatyczny

W licznych badaniach klinicznych potwierdzono skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego. Szczególną efektywność wykazano w terapii:⁵

• neuropatii cukrzycowej
• neuralgii po przebytym półpaścu (neuralgia postherpetyczna)
• bólu neuropatycznym po urazie rdzenia kręgowego

⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań na innych modelach bólu neuropatycznego, co ogranicza zakres jednoznacznie potwierdzonych wskazań.⁷

Protokoły badań klinicznych

Pregabalina była oceniana w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych:⁸

• badania trwające do 13 tygodni z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę (BID)
• badania trwające do 8 tygodni z zastosowaniem dawkowania trzy razy na dobę (TID)

⁹

W trakcie badań porównawczych stwierdzono, że ogólne profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności schematów dawkowania BID i TID były podobne.¹⁰

Dynamika efektu przeciwbólowego

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, obejmujących przypadki bólu neuropatycznego pochodzenia obwodowego i ośrodkowego, zaobserwowano istotny klinicznie efekt przeciwbólowy pojawiający się już w pierwszym tygodniu terapii. Co ważne, efekt ten utrzymywał się przez cały okres prowadzonych badań.¹¹

Efektywność w bólu obwodowym

W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących obwodowego bólu neuropatycznego wykazano znaczący odsetek pacjentów reagujących na terapię:¹²

• u 35% pacjentów leczonych pregabaliną uzyskano poprawę o 50% w wynikach skali bólu
• dla porównania, w grupie placebo podobną poprawę zaobserwowano tylko u 18% pacjentów

¹³

Wpływ senności na efektywność

Wykazano interesującą korelację między występowaniem senności a skutecznością przeciwbólową pregabaliny:¹⁴

• Wśród pacjentów nieodczuwających senności:
  • poprawę o 50% obserwowano u 33% pacjentów przyjmujących pregabalinę
  • podobną poprawę zanotowano u 18% pacjentów przyjmujących placebo
• Wśród pacjentów odczuwających senność:
  • poprawę o 50% obserwowano u 48% pacjentów leczonych pregabaliną
  • podobną poprawę zanotowano tylko u 16% pacjentów przyjmujących placebo

¹⁵

Efektywność w bólu ośrodkowym

W kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność w ośrodkowym bólu neuropatycznym uzyskano również istotne klinicznie rezultaty:¹⁶

• u 22% pacjentów leczonych pregabaliną stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50%
• dla porównania, w grupie placebo podobną poprawę uzyskało jedynie 7% pacjentów

¹⁷

Skuteczność w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu

Przeprowadzono także badania nad formą pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym, wielodawkowym, wieloośrodkowym, trójramiennym, równoległym badaniu porównano tabletkę pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu (produkt testowy) z placebo i lekiem referencyjnym pregabaliny w postaci kapsułek twardych o natychmiastowym uwalnianiu.¹⁸

W tym 13-tygodniowym badaniu z udziałem 453 dorosłych pacjentów z obwodową neuropatią cukrzycową stosowano dawkę początkową 165 mg, a następnie zwiększano ją do dawki maksymalnej 660 mg.¹⁹

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana średniej tygodniowej oceny bólu od wartości początkowej do końca leczenia. Wyniki wskazują na porównywalną skuteczność obu form leku:²⁰

• Średnie odchylenie standardowe zmiany średniego tygodniowego wyniku bólu wyniosło odpowiednio:
  • -3,43 w grupie pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu
  • -3,49 w grupie referencyjnej (o natychmiastowym uwalnianiu)
  • -3,04 w grupie placebo

²¹

Padaczka

Terapia skojarzona w padaczce

Pregabalina wykazuje skuteczność jako lek wspomagający w terapii skojarzonej padaczki. Była oceniana w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych, trwających 12 tygodni, w których podawano lek według schematów dawkowania BID lub TID.²²

Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa stosowania i skuteczności schematów dawkowania BID i TID były podobne.²³

Istotnym aspektem farmakodynamicznym pregabaliny w leczeniu padaczki jest szybkość działania – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia.²⁴

Monoterapia padaczki

Oceniano również skuteczność pregabaliny jako leku stosowanego w monoterapii u pacjentów z nowo zdiagnozowaną padaczką. Przeprowadzono 1 kontrolowane badanie kliniczne trwające 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania BID.²⁵

Wyniki tego badania nie wykazały równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do punktu końcowego zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że pregabalina i lamotrygina były podobnie bezpieczne i dobrze tolerowane.²⁶

Badania u dzieci i młodzieży

Do tej pory nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci w wieku poniżej 12 lat i młodzieży.²⁷

Przeprowadzono jednak szereg badań farmakologicznych w populacji pediatrycznej:²⁸

• badanie farmakokinetyki i tolerancji z udziałem 65 pacjentów (w wieku od 3 miesięcy do 16 lat) z napadami padaczkowymi częściowymi
• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku 4-16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania bezpieczeństwa (54 i 431 pacjentów w wieku 3 miesiące – 16 lat)

²⁹

W tych badaniach zaobserwowano częstsze występowanie działań niepożądanych u dzieci w porównaniu z dorosłymi, w szczególności gorączki i zakażeń górnych dróg oddechowych.³⁰

Dawkowanie u dzieci

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 4 do 16 lat) zostali przypisani do jednej z trzech grup:³¹

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupy placebo

Wyniki tego badania przedstawiają się następująco – odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:³²

• 40,6% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (p = 0,0068 versus placebo)
• 29,1% w grupie pacjentów leczonych pregabaliną w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (p = 0,2600 versus placebo)
• 22,6% w grupie pacjentów otrzymujących placebo

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat, pacjentów przypisano do następujących grup:³³

• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę
• grupy otrzymującej pregabalinę w dawce 14 mg/kg mc./dobę
• grupy placebo

³⁴

Stosowanie pregabaliny w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszało przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z częstością ich występowania w grupie otrzymującej placebo (p = 0,0223); w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie stwierdzono poprawy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.³⁵

Pierwotnie uogólnione napady toniczno-kloniczne

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (ang. primary generalized tonic-clonic, PGTC). Badaniem objęto 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 osób w wieku od 5 do 16 lat.³⁶

Pacjentów przydzielono do trzech grup terapeutycznych:³⁷

• grupa leczona pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• grupa leczona pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił w poszczególnych grupach:³⁸

• 41,3% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę
• 38,9% w grupie leczonej pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę
• 41,7% w grupie otrzymującej placebo

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została potwierdzona w następujących badaniach klinicznych:³⁹

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

⁴⁰

Podobnie jak w przypadku leczenia bólu neuropatycznego i padaczki, działanie przeciwlękowe pregabaliny charakteryzuje się szybkim początkiem – zmniejszenie nasilenia objawów GAD określane za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A) zaobserwowano już w pierwszym tygodniu leczenia.⁴¹

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4–8 tygodni obserwowano wyraźną poprawę w porównaniu z placebo:⁴²

• u 52% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A
• w grupie placebo podobną poprawę zaobserwowano u 38% pacjentów

⁴³

Działania niepożądane w układzie wzrokowym

W trakcie badań klinicznych zaobserwowano specyficzne działania niepożądane pregabaliny związane z funkcjonowaniem układu wzrokowego:⁴⁴

• niewyraźne widzenie stwierdzano u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo
• objaw ten ustępował w większości przypadków w miarę kontynuacji leczenia

⁴⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych przeprowadzono szczegółowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów, obejmujące:⁴⁶

• badania ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań przedstawiają się następująco:⁴⁷

⁴⁸