Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pregabalina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny

Pregabalina, jako substancja aktywna stosowana w leczeniu bólu neuropatycznego, padaczki oraz zaburzeń lękowych, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono kompleksowe dane dotyczące wyników tych badań, które stanowią istotne informacje dla personelu medycznego.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych farmakologicznych badaniach bezpieczeństwa prowadzonych na zwierzętach pregabalina wykazała dobrą tolerancję w zakresie dawek stosowanych klinicznie. Badania toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzone u szczurów i małp, ujawniły wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) manifestujący się jako zmniejszenie aktywności, nadmierna aktywność oraz ataksja.²

Po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych, u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki.³

Wpływ teratogenny i toksyczność rozrodcza

Przeprowadzone badania nie wykazały działania teratogennego pregabaliny u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że substancja nie indukowała wad rozwojowych u płodów podczas ekspozycji na dawki stosowane klinicznie.⁴

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi. W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji >2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.”>5}

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający i objawiał się wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów.⁶

W związku z tym opisane działania uznano za pozbawione znaczenia klinicznego bądź mające minimalne znaczenie kliniczne.⁷

Genotoksyczność i karcynogenność

W serii testów przeprowadzonych in vitro i in vivo pregabalina nie wykazywała działania genotoksycznego. Oznacza to, że nie powodowała uszkodzeń materiału genetycznego, które mogłyby prowadzić do mutacji.⁸

U szczurów i myszy przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny, które wykazały następujące rezultaty:

• Nie obserwowano występowania guzów u szczurów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.⁹
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹⁰
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹¹

Spośród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. W obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi.¹²

Nie ma dowodów, na podstawie których można by wnioskować o ryzyku wystąpienia nowotworów u ludzi w związku z przyjmowaniem pregabaliny.¹³

Toksyczność u młodych zwierząt

Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo w grupie młodych szczurów i szczurów dorosłych, jakkolwiek młode szczury wykazują większą wrażliwość na działanie leku.¹⁴

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano u młodych szczurów następujące objawy kliniczne:

• Wpływ na OUN w postaci nadreaktywności i bruksizmu (zgrzytanie zębami)¹⁵
• Zmiany we wzrastaniu manifestujące się jako przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała¹⁶
• Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi¹⁷

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Efekt ten nie był już widoczny 9 tygodni po ekspozycji, co wskazuje na jego przejściowy charakter.¹⁸

Zestawienie dawek i efektów toksycznych

Wnioski z danych przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują, że pregabalina w dawkach stosowanych klinicznie nie wykazuje działania teratogennego, genotoksycznego ani karcynogennego u ludzi. Obserwowane efekty toksyczne pojawiały się przy ekspozycjach znacznie przekraczających ekspozycję leczniczą, co sugeruje ograniczone ryzyko dla pacjentów stosujących pregabalinę zgodnie z zaleceniami.^{19 20}

Obserwowane przemijające działania niepożądane, szczególnie u młodych zwierząt, występowały przy dawkach znacznie przekraczających dawki stosowane u ludzi, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa podczas stosowania klinicznego.²¹