Właściwości farmakokinetyczne
Pregabalina

Charakterystyka farmakokinetyczna pregabaliny

Pregabalina wykazuje podobny profil farmakokinetyczny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji charakteryzują się przewidywalnością parametrów i niewielką zmiennością międzyosobniczą, co sprawia, że rutynowe monitorowanie stężenia leku w osoczu nie jest konieczne.^{1 2}

Wchłanianie

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 1 godziny zarówno po podaniu dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność pregabaliny po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co szczególnie istotne, jest niezależna od dawki.^{3 4}

Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych zostaje osiągnięty w przeciągu 24-48 godzin.⁵ Obecność pokarmu ma wpływ na szybkość wchłaniania pregabaliny – powoduje zmniejszenie Cmax o około 25-30% oraz opóźnienie tmax o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że podawanie pregabaliny wraz z pokarmem nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień jej wchłaniania.⁶

W przypadku pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu (Lusama) stosowanej raz na dobę po wieczornym posiłku, farmakokinetyka wykazuje równoważne AUC, ale niższe Cmax w porównaniu z porównywalną dawką pregabaliny o standardowym uwalnianiu. Warto zaznaczyć, że biodostępność pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu jest znacznie zmniejszona, jeśli przyjmuje się ją na pusty żołądek – wartość AUC jest o około 30-50% mniejsza w porównaniu z przyjęciem po wieczornym posiłku.⁷

Dystrybucja

W badaniach przedklinicznych wykazano, że pregabalina przenika przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Substancja ta przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecna w mleku karmiących samic szczurów.⁸

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg.⁹ Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest fakt, że nie wiąże się ona z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami.¹⁰

Metabolizm

Pregabalina w organizmie ludzkim podlega metabolizmowi w nieistotnym stopniu. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny.¹¹ N-metylowa pochodna pregabaliny, główny metabolit obecny w moczu, stanowiła jedynie 0,9% dawki.¹²

W badaniach przedklinicznych nie obserwowano racemizacji, czyli przechodzenia form enanacjomerycznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.¹³

Eliminacja

Pregabalina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji pregabaliny wynosi 6,3 godziny.¹⁴ Klirensy osoczowy i nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny.¹⁵

Ze względu na to, że główną drogą eliminacji leku jest eliminacja przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki. Ponadto, u pacjentów poddawanych hemodializie należy podać dawkę dodatkową, ponieważ po 4-godzinnym zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.^{16 17}

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do zastosowanej dawki.¹⁸ Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (<20%).<sup data-drug="Pragiola" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są małe (19

Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej. Z tego względu nie ma potrzeby rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu.²⁰

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Płeć

Badania kliniczne jednoznacznie wskazują, że płeć nie wpływa w sposób istotny klinicznie na stężenia pregabaliny w osoczu.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny.²² Skuteczne usuwanie pregabaliny z osocza podczas hemodializy powoduje, że po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%.²³

Ponieważ główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, natomiast po zabiegu hemodializy wskazane jest podanie dawki dodatkowej.²⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Biorąc jednak pod uwagę, że pregabalina nie ulega istotnemu metabolizmowi w wątrobie i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej w moczu, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie zmieniać stężenia pregabaliny w osoczu.²⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 16 lat, stosując dawki 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg mc./dobę. W badaniach wykazano, że czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był na ogół podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 godziny do 2 godzin od podania dawki.²⁶

Wartości Cmax i AUC pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej. Zaobserwowano, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, ponieważ u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów, których masa ciała wynosiła ≥30 kg.²⁷

Czas półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji był krótszy u dzieci niż u dorosłych i wynosił średnio:

• Od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat²⁸
• Od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych²⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym, a zależności te były podobne u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów dorosłych.³⁰

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.³¹

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem. Zmniejszenie klirensu pregabaliny jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, co jest typowe dla osób starszych.³² Z tego względu może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny u pacjentów, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek.³³

Kobiety w okresie laktacji

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.³⁴

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki.³⁵ Szacunkowa dawka przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (zakładając średnie dzienne spożycie mleka 150 ml/kg mc./dobę) w przypadku kobiet przyjmujących pregabalinę w dawce 300 mg/dobę wynosiłaby 0,31 mg/kg mc./dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg mc./dobę.³⁶

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg mc.³⁷

Parametry farmakokinetyczne pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu

W przypadku pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu (Lusama), farmakokinetyka wykazuje liniowość z proporcjonalnym do dawki wzrostem Cmax i AUC w zakresie dawek 82,5-660 mg na dobę. Po wielokrotnym podaniu stan stacjonarny osiągany jest w ciągu około 72-96 godzin.³⁸

Poniższa tabela przedstawia porównanie farmakokinetyki pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu 330 mg podawanej raz na dobę i pregabaliny o standardowym uwalnianiu 150 mg podawanej dwa razy na dobę:

³⁹

W przypadku podawania pregabaliny o przedłużonym uwalnianiu po wieczornym posiłku o wartości 800-1000 kalorii (50% tłuszczu, 20% białka, 30% węglowodanów), średnie maksymalne stężenie w osoczu występuje po 8 godzinach.⁴⁰