Właściwości farmakokinetyczne
Morfina

Właściwości farmakokinetyczne morfiny

Morfina jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, którego właściwości farmakokinetyczne są złożone i zależą od drogi podania, postaci farmaceutycznej oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji obejmującą wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację.¹

Wchłanianie morfiny

Sposób wchłaniania morfiny zależy przede wszystkim od drogi podania. Główne charakterystyki dla poszczególnych dróg podania prezentują się następująco:

Podanie doustne – morfina wchłania się w dużym stopniu w przewodzie pokarmowym, głównie w górnym odcinku jelita cienkiego i w mniejszym stopniu w żołądku. Charakteryzuje się jednak niską dostępnością biologiczną (20-40%) ze względu na intensywny metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie i jelitach. Po podaniu doustnej morfiny w postaci roztworu, szczytowe stężenia w osoczu osiągane są po około 1 godzinie.^{2 3}

Preparaty o przedłużonym uwalnianiu – tabletki o przedłużonym działaniu uwalniają morfinę powoli, co prowadzi do bardziej równomiernego stężenia w osoczu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 4 godzinach przy stosowaniu takich formulacji. Efekt przeciwbólowy osiąga maksimum po 2-5 godzinach i utrzymuje się przez 8-12 godzin.⁴ W przypadku produktu Vendal retard wartość Tmax po podaniu tabletek na czczo wynosi 2,4 godziny, natomiast po posiłku wzrasta do 3,4 godziny.⁵

Podanie domięśniowe – wchłanianie morfiny jest szybkie po podaniu domięśniowym. Po podaniu domięśniowym dawki 10 mg, maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po 10 do 20 minut. Stężenie morfiny w osoczu u dorosłego pacjenta o wadze 70 kg po podaniu domięśniowym mieściło się w zakresie 30-140 ng/ml.⁶

Podanie dożylne – po podaniu dożylnym dawki 10 mg, maksymalne stężenie w surowicy wynoszące 60 ng/ml występuje w czasie 15 minut i zmniejsza się o połowę po 30 minutach; po 3 godzinach wynosi 10 ng/ml.⁷

Podanie podskórne – stężenia po 15 minutach podobne są do stężeń uzyskiwanych po podaniu domięśniowym, lecz pozostają większe w czasie następnych 3 godzin.⁸

Podanie zewnątrzoponowe i podpajęczynówkowe – morfina podana zewnątrzoponowo szybko przenika do krążenia ogólnego. Wchłanianie jest tak szybkie, że zależność stężenia od czasu w osoczu jest bardzo zbliżona do wartości uzyskanych po podaniu dożylnym i domięśniowym. Po podaniu zewnątrzoponowym maksymalne stężenie w osoczu występuje po 30 minutach. Działanie przeciwbólowe występuje po 15-60 minutach i utrzymuje się do 24 godzin.⁹

Dystrybucja morfiny

Morfina po wchłonięciu jest rozmieszczana w całym organizmie, przy czym jej dystrybucja charakteryzuje się następującymi cechami:

• Rozmieszcza się głównie w nerkach, wątrobie, tkance płucnej i śledzionie
• Mniejsze stężenia stwierdzane są w tkance mózgowej i mięśniowej
• Przenika przez barierę łożyska i do mleka matki
• W terapeutycznym zakresie stężeń morfina wiąże się w około 35% z białkami osocza, głównie z albuminami i immunoglobulinami

^{10 11}

Objętość dystrybucji morfiny wynosi około 3-4 l/kg. U dzieci penetracja do ośrodkowego układu nerwowego jest znacznie bardziej nasilona niż u dorosłych.^{12 13}

Metabolizm morfiny

Metabolizm morfiny zachodzi głównie w wątrobie, ale także w jelitach, nerkach i ośrodkowym układzie nerwowym. Charakteryzuje się następującymi cechami:

• Główny szlak metaboliczny polega na sprzęganiu z kwasem glukuronowym, z wytworzeniem dwóch głównych metabolitów:
  • Morfino-3-glukuronidu (M3G) – metabolit nieaktywny farmakologicznie lub o działaniu antagonistycznym; może być odpowiedzialny za paradoksalne bóle u niektórych pacjentów
  • Morfino-6-glukuronidu (M6G) – metabolit aktywny farmakologicznie, o działaniu silniejszym niż sama morfina; przyczynia się do przeciwbólowego działania morfiny, zwłaszcza przy wielokrotnym podawaniu doustnym
• Inne, mniej istotne procesy metaboliczne to: N-demetylacja, O-metylacja i tworzenie N-tlenków
• Dochodzi również do powstawania niewielkich ilości normorfiny i eterowego siarczanu morfiny
• Może występować krążenie jelitowo-wątrobowe metabolitów morfiny

^{14 15}

Farmakokinetyka morfiny nie wykazuje zależności od dawki. Farmakokinetyka ma charakter liniowy w szerokim zakresie dawek.^{16 17}

Eliminacja morfiny

Morfina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki, a w mniejszym stopniu z żółcią i kałem. Proces eliminacji charakteryzuje się następującymi cechami:

• Po podaniu pozajelitowym około 90% morfiny ulega wydaleniu w ciągu 24 godzin, z czego:
  • około 10% w postaci wolnej morfiny
  • 65-70% w postaci sprzężonej z glukuronidami
  • 1% jako normorfina
  • 3% jako glukuronid normorfiny
• Około 10% dawki może być wydalone z żółcią i kałem
• Wydzielanie morfiny przez nerki zależy od pH moczu:
  • wraz ze wzrostem kwasowości moczu więcej morfiny ulega wydaleniu w postaci wolnej
  • wraz ze wzrostem zasadowości moczu więcej morfiny ulega wydaleniu w postaci sprzężonej z glukuronidem

^{18 19}

Okres półtrwania morfiny

Okres półtrwania morfiny różni się w zależności od drogi podania i populacji pacjentów:

• Po podaniu domięśniowym i dożylnym: 1,5-4,5 godziny u dorosłych
• Po podaniu doustnym: około 2 godziny
• U noworodków przedwcześnie urodzonych: około 9 godzin (po podaniu dożylnym)
• U noworodków donoszonych: około 6 godzin
• U niemowląt i małych dzieci: około 2 godziny
• Dla metabolitu morfino-3-glukuronianu: 2,4-6,7 godzin

^{20 21 22}

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Niewydolność wątroby

U pacjentów z chorobą nowotworową wątroby i niewydolnością wątroby biodostępność morfiny może się zwiększyć. Okres półtrwania może być wydłużony u pacjentów z niewydolnością wątroby.^{23 24}

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek występuje kumulacja aktywnego metabolitu morfiny – M6G, który jest wydalany głównie przez nerki. Może to prowadzić do nasilenia lub przedłużenia działania morfiny oraz do zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.^{25 26}

Pacjenci w podeszłym wieku

Stężenia morfiny w surowicy zmierzone wkrótce po podaniu wykazują ścisły związek z wiekiem pacjenta i są większe u osób w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku ze zmienioną zdolnością wydalania występują wyższe stężenia morfiny w osoczu.^{27 28}

Dzieci

U noworodków, ze względu na niedojrzałość enzymatyczną wątroby i związaną z tym mniejszą aktywność transferazy glukuronowej odpowiedzialnej za metabolizm morfiny, a także niedojrzałość nerek, okres półtrwania morfiny jest wyraźnie wydłużony. U noworodków stężenie białek osoczowych jest niskie, a więc frakcja wolna, czyli aktywna tego leku osiąga wysokie stężenia, wyższe niż u dzieci starszych. Metabolizm u dzieci powyżej 3 roku życia nie różni się istotnie od metabolizmu u dorosłych.^{29 30}

Farmakokinetyka specjalna przy podaniu zewnątrzoponowym i podpajęczynówkowym

Morfina podana zewnątrzoponowo charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Po podaniu 3 mg morfiny maksymalne stężenie w osoczu wynosi średnio 33-40 ng/ml (zakres 5-62 ng/ml) i jest osiągane w ciągu 10-15 minut
• Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 39 do 249 minut (średnio 90±34,3 min)
• Stężenie morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym jest 50-250 razy większe niż stężenie w osoczu, ale tylko przez pierwsze 15 minut
• Około 4% dawki podanej zewnątrzoponowo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego

³¹

Parametry farmakokinetyczne morfiny po podaniu podpajęczynówkowym:

• Po wstrzyknięciu jednorazowej dawki morfiny okres półtrwania w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosi 42-136 minut (średnio 90±16 minut)
• Stężenie morfiny w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu jednorazowej dawki 0,3 mg morfiny wynosi średnio 332±137 ng/ml po 6 godzinach
• Objętość dystrybucji morfiny podanej podpajęczynówkowo wynosi około 22±8 ml
• Maksymalne stężenie morfiny w osoczu po podaniu podpajęczynówkowym 0,3 mg morfiny wynosi poniżej 7,8 ng/ml

³²

Korelacja stężenia z efektem terapeutycznym

Korelacja między poziomem morfiny w osoczu a jej działaniem terapeutycznym nie jest jeszcze w pełni ustalona. Minimalne stężenie morfiny, które działało przeciwbólowo podczas podawania metodą PCA (analgezja kontrolowana przez pacjenta), wynosiło 20-40 ng/ml.^{33 34}