Właściwości farmakodynamiczne
Medroksyprogesteron

Właściwości farmakodynamiczne medroksyprogesteronu

Medroksyprogesteron jest syntetycznym progestagenem, pochodną progesteronu o strukturze 17α-hydroksy-6α-metyloprogesteronu octanu. Substancja ta charakteryzuje się szerokim spektrum aktywności farmakologicznej na układ wewnątrzwydzielniczy, wykazując podobieństwo strukturalne do endogennego progesteronu.^{1 2}

Mechanizm działania

Medroksyprogesteron działa poprzez wiązanie się ze swoistymi receptorami dla progestagenów, wpływając na tkanki docelowe. W przypadku endometrium powoduje zmianę fazy proliferacyjnej w wydzielniczą.³ Jego złożone działanie na układ endokrynny obejmuje następujące mechanizmy:

• Hamowanie wydzielania gonadotropin przysadkowych (FSH i LH)^{4 5}
• Zmniejszanie stężenia ACTH i hydrokortyzonu we krwi^{6 7}
• Redukcja stężenia testosteronu w krwi obwodowej^{8 9}
• Obniżenie stężenia estrogenów w krwi obwodowej poprzez podwójny mechanizm: hamowanie FSH oraz indukcję enzymatyczną reduktazy wątrobowej, co prowadzi do zwiększenia klirensu testosteronu i zmniejszenia konwersji androgenów do estrogenów^{10 11}

Działanie farmakologiczne

Medroksyprogesteron, podawany doustnie w zalecanych dawkach kobietom z prawidłowym endogennym wydzielaniem estrogenów, transformuje błonę śluzową macicy ze stadium proliferacyjnego w wydzielnicze. W badaniach wykazano, że substancja ta posiada działania androgenne i anaboliczne, jednak jest pozbawiona istotnego działania estrogennego.¹²

Przy podawaniu pozajelitowym, medroksyprogesteron hamuje wytwarzanie gonadotropin, co zapobiega dojrzewaniu pęcherzyków Graafa i powoduje brak owulacji. Warto zauważyć, że efekt ten nie występuje przy stosowaniu zalecanych dawek doustnych podawanych jako pojedyncze dawki dobowe.¹³

W przypadku stosowania w dużych dawkach, medroksyprogesteron wykazuje działanie przeciwnowotworowe, będąc skutecznym w leczeniu paliatywnym hormonozależnych nowotworów złośliwych.¹⁴

Zastosowanie w kombinacji z estrogenami

Estrogeny sprzyjają wzrostowi błony śluzowej trzonu macicy, zwiększając ryzyko rozrostu i raka endometrium. Dodanie medroksyprogesteronu octanu w znaczącym stopniu redukuje to ryzyko u kobiet z zachowaną macicą.¹⁵

Wpływ na gęstość mineralną kości

Stosowanie medroksyprogesteronu, szczególnie w formie iniekcyjnej, może wpływać na gęstość mineralną kości (BMD). Jest to istotny aspekt farmakodynamiczny tej substancji, który został szczegółowo przebadany.

Zmiany BMD u dorosłych kobiet

W nierandomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym oceniającym wpływ medroksyprogesteronu octanu podawanego w iniekcjach (150 mg domięśniowo) przez okres do 5 lat w celach antykoncepcyjnych, zaobserwowano zmniejszenie wskaźnika BMD, które było najwyraźniejsze w pierwszych 2 latach stosowania, natomiast w kolejnych latach zmiany były mniej nasilone.¹⁶

Średnie obserwowane zmiany wskaźnika BMD kręgosłupa lędźwiowego po kolejnych latach terapii wynosiły:

¹⁷

Powrót BMD do wartości wyjściowych u dorosłych kobiet

W okresie 2 lat po zaprzestaniu stosowania medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach (150 mg domięśniowo) obserwowano częściowy powrót wskaźnika BMD do wartości wyjściowych. Po 5-letnim okresie stosowania, średnie procentowe zmiany BMD w porównaniu do wartości wyjściowych wynosiły:

• W kręgosłupie: -5,4%
• W całym biodrze: -5,2%
• W szyjce kości udowej: -6,1%

Dwa lata po zakończeniu terapii średnia wartość wskaźnika BMD wzrosła we wszystkich trzech częściach szkieletu, jednak deficyty w dalszym ciągu pozostały na poziomie:

• W kręgosłupie: -3,1%
• W całym biodrze: -1,3%
• W szyjce kości udowej: -5,4%

¹⁸

Zmiany BMD u kobiet w okresie młodzieńczym

W badaniu nad kobietami w wieku 12-18 lat stosującymi medroksyprogesteron we wstrzyknięciach (150 mg domięśniowo) obserwowano zmiany w BMD. W ciągu pierwszych 2 lat leczenia wartość wskaźnika BMD uległa zmniejszeniu, a w kolejnych latach zmiany były mniej wyraźne.¹⁹

Średnie procentowe zmiany wartości BMD w porównaniu z wartościami wyjściowymi przedstawiały się następująco:

²⁰

Powrót BMD do wartości wyjściowych u kobiet w okresie młodzieńczym

W badaniu nad 98 uczestniczkami w okresie młodzieńczym, które otrzymały co najmniej jedno wstrzyknięcie medroksyprogesteronu octanu i zostały poddane obserwacji po zakończeniu terapii, stwierdzono, że wraz z upływem czasu od zakończenia stosowania leku, średnie wartości deficytów BMD całkowicie wyrównały się do wartości wyjściowych.²¹

Pełny powrót do wartości wyjściowych wymagał:

• 1,2 roku dla odcinka lędźwiowego kręgosłupa
• 4,6 roku dla całego biodra
• 4,6 roku dla szyjki kości udowej

Wykazano, że dłuższy okres stosowania medroksyprogesteronu oraz palenie wyrobów tytoniowych wiązały się z wolniejszym powrotem do wartości wyjściowych.²²

Ryzyko złamań związane ze stosowaniem medroksyprogesteronu

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone w Wielkiej Brytanii na grupie 312 395 kobiet stosujących antykoncepcję miało na celu ustalenie związku pomiędzy stosowaniem medroksyprogesteronu octanu we wstrzyknięciach a częstością występowania złamań kości. Wśród kobiet stosujących medroksyprogesteron nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka złamań (IRR = 1,01, 95% CI 0,92–1,11) przy porównaniu okresu przed rozpoczęciem stosowania z maksymalnie 2-letnim okresem obserwacyjnym.²³

Jednakże u kobiet stosujących medroksyprogesteron odnotowano więcej przypadków złamań niż u kobiet, które nie stosowały tego produktu, zarówno po pierwszym zastosowaniu antykoncepcji (IRR = 1,23, 95% CI 1,16–1,30), jak i przed pierwszym zastosowaniem antykoncepcji (IRR = 1,28, 95% CI 1,07–1,53).²⁴

Co istotne, częstość złamań w określonych częściach szkieletu charakterystycznych dla podatności na złamania osteoporotyczne (kręgosłup, biodro, miednica) nie była większa wśród kobiet stosujących medroksyprogesteron niż wśród kobiet, które nie stosowały tego produktu (IRR = 0,95, 95% CI 0,74–1,23). Nie wykazano również, aby dłuższe stosowanie medroksyprogesteronu (2 lata lub dłużej) wiązało się z większym ryzykiem złamań w porównaniu do krótszego niż 2 lata stosowania.²⁵

Dane te wskazują, że u kobiet stosujących medroksyprogesteron występuje z natury inny profil ryzyka złamań niż u kobiet niestosujących tego produktu. Należy zwrócić uwagę, że maksymalny okres obserwacji w badaniu wynosił 15 lat, co uniemożliwiło określenie potencjalnych następstw po upływie tego czasu.²⁶

Badania kliniczne z udziałem medroksyprogesteronu

Badanie Women’s Health Initiative Study (WHI)

W badaniu WHI analizowano wpływ skojarzonej terapii CEE (skoniugowane estrogeny końskie, 0,625 mg) z medroksyprogesteronem (2,5 mg) na 16 608 kobiet po menopauzie w wieku 50-79 lat z zachowaną macicą. Celem było określenie ryzyka i korzyści ze stosowania takiej terapii w zapobieganiu wybranym chorobom przewlekłym.^{27 28}

Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość występowania choroby niedokrwiennej serca (zawału serca nieprowadzącego do zgonu albo zgonu z powodu choroby niedokrwiennej serca), a głównym niepożądanym wynikiem był inwazyjny rak piersi.^{29 30}

Badanie zostało zakończone przed terminem po średnim okresie obserwacji wynoszącym 5,2 roku (zamiast planowanych 8,5 roku), gdyż stwierdzono, że zwiększenie ryzyka wystąpienia raka piersi i incydentów sercowo-naczyniowych przewyższyło określone korzyści.^{31 32}

Po stosowaniu leczenia skojarzonego CEE/MPA stwierdzono istotne zmniejszenie częstości złamań osteoporotycznych (23%) i wszystkich złamań (24%).^{33 34}

Badanie Million Women Study (MWS)

Badanie MWS było prospektywnym badaniem kohortowym przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii, obejmującym 1 084 110 kobiet w wieku 50-64 lat. W głównej analizie ryzyka wystąpienia raka piersi w związku z hormonalną terapią zastępczą (HTZ) uwzględniono 828 923 kobiety z określonym czasem od menopauzy.^{35 36}

Z badanej populacji 50% kobiet stosowało w pewnym momencie HTZ. W momencie włączenia do badania większość kobiet stosujących HTZ zadeklarowała stosowanie produktów zawierających wyłącznie estrogeny (41%) lub skojarzenia estrogenów z progestagenami (50%). Średni okres obserwacji wynosił 2,6 roku dla analiz częstości występowania nowotworów i 4,1 roku dla analiz umieralności.^{37 38}

Badania Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies (HERS)

Badania HERS i HERS II były randomizowanymi, prospektywnymi badaniami oceniającymi długotrwałe skutki stosowania doustnej terapii skojarzeniem CEE (0,625 mg) i MPA (2,5 mg) u kobiet po menopauzie z chorobą wieńcową (CHD).^{39 40}

Do badania zakwalifikowano 2763 kobiety po menopauzie, w średnim wieku 66,7 lat, z zachowaną macicą. Średni okres obserwacji wynosił 4,1 roku w przypadku badania HERS i dodatkowo 2,7 roku w przypadku badania HERS II, co łącznie dało okres obserwacji wynoszący 6,8 roku.^{41 42}

Badanie Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS)

Badanie WHIMS, stanowiące część badania WHI, objęło 4532 zdrowe kobiety po menopauzie w wieku 65-79 lat. Jego celem była ocena wpływu terapii CEE/MPA (0,625 mg CEE i 2,5 mg MPA) lub wyłącznie CEE (0,625 mg) na częstość występowania prawdopodobnego otępienia w porównaniu do placebo.^{43 44}

W odniesieniu do stosowania CEE/MPA średni okres obserwacji wynosił 4,05 roku.^{45 46}

Wpływ medroksyprogesteronu z estradiolem na gęstość mineralną kości

W badaniu produktu leczniczego Divina (zawierającego estradiol walerianian i medroksyprogesteron) zaobserwowano korzystny wpływ na gęstość mineralną kości. Po roku i dwóch latach leczenia odnotowano zwiększenie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa odpowiednio o 4,5% (±2,9) i 6,5% (±3,1). Odsetek kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w lędźwiowym odcinku kręgosłupa, wyniósł 95,8% po 1 roku i 95,7% po 2 latach.⁴⁷

Produkt wpływał również na BMD biodra. Zwiększenie BMD w obrębie szyjki kości udowej po roku i dwóch latach leczenia wyniosło odpowiednio 1,0% (±3,2) i 1,8% (±3,9). Odsetek kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD w obrębie szyjki kości udowej, wyniósł 58,3% i 60,9%. Odpowiednie wartości dla trójkąta Warda wynosiły 4,7% (±5,9) i 7,0% (±5,1), a odsetek kobiet, u których nastąpiło zwiększenie lub utrzymanie BMD wyniósł 83,3% i 100%.⁴⁸