Właściwości farmakokinetyczne
Medroksyprogesteron

Właściwości farmakokinetyczne medroksyprogesteronu

Medroksyprogesteron jest syntetycznym progestagenem, który wykazuje zróżnicowane właściwości farmakokinetyczne, zależne od drogi podania. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji z uwzględnieniem różnych postaci farmaceutycznych zawierających medroksyprogesteron.¹

Wchłanianie medroksyprogesteronu

Podanie domięśniowe (zawiesina do wstrzykiwań) charakteryzuje się powolnym uwalnianiem substancji czynnej, co zapewnia długotrwałe utrzymywanie się stężenia leku w osoczu. Natychmiast po wstrzyknięciu domięśniowym medroksyprogesteronu octanu w dawce 150 mg/ml stężenia w osoczu wynoszą 1,7 ± 0,3 nmol/l. Po dwóch tygodniach stężenie wzrasta do 6,8 ± 0,8 nmol/l. Maksymalne stężenie osiągane jest po około 4 do 20 dniach od podania. Następnie stężenie medroksyprogesteronu octanu w osoczu stopniowo się zmniejsza, utrzymując się na względnie stałym poziomie około 1 ng/ml przez 2–3 miesiące. Co istotne, oznaczalne stężenia substancji można wykryć nawet przez 7–9 miesięcy po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym.²

Podanie doustne wiąże się z szybkim wchłanianiem substancji. Po podaniu tabletek Provera, medroksyprogesteron wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w ciągu 2 do 4 godzin. Średni okres półtrwania medroksyprogesteronu octanu w postaci doustnej wynosi około 17 godzin.³

W przypadku złożonego produktu leczniczego Divina, maksymalne stężenie medroksyprogesteronu octanu (MPA) po podaniu jednej tabletki zawierającej 10 mg MPA następuje po 2,9 ± 1,8 godzinach. Szczytowe stężenie (Cmax) wynosi około 720 ± 285 pg/ml, stężenie minimalne (Cmin) około 212 ± 82 pg/ml, a stężenie średnie (Cśrednie) około 311 ± 117 pg/ml.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność medroksyprogesteronu jest pokarm. Podanie medroksyprogesteronu octanu podczas posiłku prowadzi do zwiększenia jego dostępności biologicznej. W przypadku dawki 10 mg w postaci doustnej, przyjmowanej bezpośrednio przed posiłkiem lub po nim, obserwowano zwiększenie stężenia maksymalnego (Cmax) o 50-70% oraz pola pod krzywą (AUC) o 18-33%. Co ważne, pokarm nie powoduje zmiany okresu półtrwania medroksyprogesteronu octanu.⁵

Dystrybucja medroksyprogesteronu

Medroksyprogesteron wykazuje wysokie powinowactwo do białek osocza. Wiąże się z nimi w około 90-95%, głównie z albuminami. Co istotne, medroksyprogesteron nie wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe. Niezwiązana frakcja medroksyprogesteronu odpowiada za modulację odpowiedzi farmakologicznej.^{6 7}

Objętość względna dystrybucji dla medroksyprogesteronu octanu wynosi 20 ± 3 litry. Substancja przenika przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. Małe stężenia medroksyprogesteronu octanu wykrywano również w mleku kobiet w okresie laktacji, które otrzymywały ten produkt leczniczy w dawce 150 mg domięśniowo.⁸

W przypadku złożonego preparatu Divina, medroksyprogesteron octan po wchłonięciu z przewodu pokarmowego szybko ulega dystrybucji z krwioobiegu do tkanek pozanaczyniowych.⁹

Metabolizm medroksyprogesteronu

Medroksyprogesteron octan podlega procesom metabolicznym przede wszystkim w wątrobie.¹⁰ Po podaniu doustnym, medroksyprogesteron jest w znacznym stopniu metabolizowany za pośrednictwem hydroksylacji pierścienia A i/lub łańcucha bocznego, z późniejszym sprzęganiem i wydalaniem z moczem.¹¹

Dotychczas zidentyfikowano co najmniej 16 metabolitów medroksyprogesteronu octanu. Badania wykazały, że w ogólnym metabolizmie medroksyprogesteronu octanu w ludzkich mikrosomach wątrobowych główną rolę odgrywa cytochrom P450, a dokładniej izoforma CYP 3A4.¹²

W przypadku złożonego preparatu Divina, metabolizm medroksyprogesteronu octanu jest słabo określony. Wiadomo, że substancja jest metabolizowana w wątrobie.¹³

Eliminacja medroksyprogesteronu

Drogi eliminacji medroksyprogesteronu octanu różnią się w zależności od drogi podania substancji.

Po podaniu domięśniowym okres półtrwania w fazie eliminacji po pojedynczym wstrzyknięciu wynosi około 6 tygodni. Medroksyprogesteron jest wydalany przede wszystkim z kałem, do którego przedostaje się z żółcią. Około 30% dawki domięśniowej jest wydalane z moczem w ciągu 4 dób od podania.¹⁴

Po podaniu doustnym większość metabolitów medroksyprogesteronu octanu jest wydalana z moczem w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, natomiast bardzo niewielka ilość ulega wydaleniu w postaci siarczanów. U pacjentek ze stłuszczeniem wątroby średni wydalony odsetek dawki wykrywany w 24-godzinnej zbiórce moczu w postaci niezmienionego medroksyprogesteronu octanu po zastosowaniu dawki 10 mg lub 100 mg wynosił odpowiednio 7,3% i 6,4%. Okres półtrwania medroksyprogesteronu octanu podanego doustnie w fazie eliminacji wynosi od 12 do 17 godzin.¹⁵

W przypadku złożonego preparatu Divina, okres półtrwania medroksyprogesteronu octanu wynosi od 50 do 60 godzin. Substancja jest wydalana w postaci glukuronidów wraz z moczem i żółcią, głównie z kałem. Brak jest danych dotyczących aktywności farmakologicznej metabolitów.¹⁶

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych

^17
18
19