Działania niepożądane
Klozapina

Profil bezpieczeństwa klozapiny

Klozapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, którego działania niepożądane w większości przypadków wynikają z jej właściwości farmakologicznych. Najważniejszym wyjątkiem jest ryzyko wywoływania agranulocytozy, która stanowi najpoważniejsze ograniczenie w stosowaniu tego leku. Ze względu na to ryzyko stosowanie klozapiny ograniczone jest do schizofrenii opornej na leczenie oraz psychoz w przebiegu choroby Parkinsona, gdy standardowe leczenie okazało się nieskuteczne.¹²

Dane z badań klinicznych wskazują, że od 7,1% do 15,6% pacjentów leczonych klozapiną przerywa terapię z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi przyczynami przerwania leczenia są: leukopenia, senność, zawroty głowy (z wyłączeniem zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego) oraz zaburzenia psychotyczne.³⁴

Najcięższe działania niepożądane

Do najcięższych działań niepożądanych klozapiny należą:⁵⁶

• Agranulocytoza
• Napady padaczkowe/drgawki
• Działania niepożądane sercowo-naczyniowe
• Gorączka

⁷

Natomiast do najczęściej występujących działań niepożądanych zalicza się:⁸⁹

• Senność/uspokojenie polekowe
• Zawroty głowy
• Częstoskurcz
• Zaparcie
• Nadmierne wydzielanie śliny

¹⁰

Agranulocytoza jako najgroźniejsze powikłanie

Ryzyko wywoływania agranulocytozy jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym klozapiny. Agranulocytoza zasadniczo ustępuje po zaprzestaniu leczenia, jednak może spowodować posocznicę i doprowadzić do śmierci pacjenta. Ze względu na to zagrożenie, obowiązkowe jest monitorowanie liczby leukocytów u pacjentów leczonych klozapiną.¹¹¹²

Częstość występowania agranulocytozy zależy od etapu leczenia, co przedstawiono w poniższej tabeli:¹³¹⁴

¹⁵¹⁶

Skumulowana częstość występowania agranulocytozy odnotowana w UK Clozaril Patient Monitoring Service – rejestrze zdarzeń w okresie całego życia pacjentów (0-11,6 lat pomiędzy 1989 i 2001) wynosi 0,78%. Większość przypadków (około 70%) występuje w pierwszych 18 tygodniach leczenia.¹⁷¹⁸

Szczegółowe omówienie działań niepożądanych

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Poza agranulocytozą, do często występujących zaburzeń krwi związanych z przyjmowaniem klozapiny należą:¹⁹²⁰

• Leukopenia/zmniejszenie liczby leukocytów/neutropenia
• Eozynofilia
• Leukocytoza

²¹

Rzadziej występują:²²²³

• Niedokrwistość
• Małopłytkowość
• Nadpłytkowość

²⁴

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i/lub rozwoju lub nasilenia istniejącej cukrzycy. Obserwowano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii, która może prowadzić do kwasicy ketonowej lub śpiączki hiperosmolarnej, nawet u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie.²⁵²⁶

Przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powoduje normalizację stężenia glukozy, a w kilku przypadkach ponowne podanie klozapiny wywołało nawrót zaburzeń. U większości pacjentów stwierdzano czynniki ryzyka cukrzycy nieinsulinozależnej, jednak hiperglikemię obserwowano również u pacjentów bez znanych czynników ryzyka.²⁷²⁸

Często obserwowano również zwiększenie masy ciała.²⁹³⁰

Zaburzenia układu nerwowego

Do bardzo często obserwowanych działań niepożądanych należą senność/sedacja oraz zawroty głowy.³¹³²

Klozapina może wywoływać zmiany w EEG, w tym występowanie zespołów iglica-fala. Lek ten obniża próg drgawkowy w sposób zależny od dawki i może wywoływać napady miokloniczne lub uogólnione napady padaczkowe. Objawy te są bardziej prawdopodobne po szybkim zwiększeniu dawki oraz u pacjentów ze współistniejącą padaczką.³³³⁴

W takich przypadkach dawkę leku należy zmniejszyć i w razie konieczności wdrożyć leczenie przeciwpadaczkowe. Należy wówczas unikać podawania karbamazepiny ze względu na ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego, a w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych.³⁵³⁶

W rzadkich przypadkach u pacjentów leczonych klozapiną może wystąpić majaczenie.³⁷³⁸

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki występowania późnej dyskinezy u pacjentów przyjmujących klozapinę, leczonych uprzednio innymi środkami przeciwpsychotycznymi. Stan pacjentów, u których doszło do rozwoju późnej dyskinezy pod wpływem innych leków przeciwpsychotycznych, poprawiał się po zastosowaniu klozapiny.³⁹⁴⁰

Zaburzenia serca

W czasie leczenia, a zwłaszcza w pierwszych tygodniach terapii, może wystąpić częstoskurcz i niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. Częstość występowania i nasilenie niedociśnienia zależy od częstości i stopnia zwiększania dawki.⁴¹⁴²

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano przypadki zapaści krążeniowej w wyniku głębokiego niedociśnienia, szczególnie związane z nagłym zwiększaniem dawki. W takim przypadku możliwe są ciężkie powikłania, takie jak zatrzymanie pracy serca lub płuc.⁴³⁴⁴

U niewielu pacjentów leczonych klozapiną występują zmiany w EKG podobne do zmian obserwowanych po innych lekach przeciwpsychotycznych, w tym obniżenie odcinka ST lub spłaszczenie bądź odwrócenie załamków T, które normalizują się po przerwaniu leczenia. Znaczenie kliniczne tych zmian nie jest jasne. Ponieważ zaburzenia takie obserwuje się u pacjentów z zapaleniem mięśnia sercowego, należy wziąć pod uwagę możliwość takiego rozpoznania.⁴⁵⁴⁶

Zgłaszano pojedyncze przypadki arytmii, zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego i zapalenia mięśnia sercowego, wśród których były przypadki śmiertelne. Większość przypadków zapalenia mięśnia sercowego występowało w pierwszych 2 miesiącach po rozpoczęciu leczenia klozapiną. Kardiomiopatia zasadniczo występowała w późniejszym okresie leczenia.⁴⁷⁴⁸

W niektórych przypadkach zapalenia mięśnia sercowego zgłaszano współwystępowanie eozynofilii (w około 14%) oraz zapalenia osierdzia lub wysięku osierdziowego. Nie wiadomo jednak, czy eozynofilia jest wiarygodnym czynnikiem prognostycznym zapalenia mięśnia sercowego.⁴⁹⁵⁰

Do objawów zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii należą:⁵¹⁵²

• Częstoskurcz utrzymujący się w spoczynku
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Inne objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego

⁵³

Do innych objawów, które mogą ponadto występować, należą objawy grypopodobne.⁵⁴⁵⁵

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki nagłych, niewyjaśnionych zgonów wśród pacjentów z zaburzeniami psychicznymi, przyjmujących klozapinę.⁵⁶⁵⁷

Zaburzenia układu oddechowego

Bardzo rzadko obserwowano depresję oddechową lub zatrzymanie oddychania z towarzyszącą zapaścią krążeniową lub bez zapaści krążeniowej.⁵⁸⁵⁹

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często występują zaparcia i nadmierne wydzielanie śliny, a często – nudności i wymioty.⁶⁰⁶¹

Bardzo rzadko obserwuje się niedrożność jelit (patrz punkt 4.4). W rzadkich przypadkach leczenie klozapiną może być związane z dysfagią. Aspirowanie pokarmu do dróg oddechowych może się zdarzyć u pacjentów z dysfagią lub w wyniku ostrego przedawkowania.⁶²⁶³

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Może wystąpić przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, a w rzadkich przypadkach – zapalenie wątroby i żółtaczka cholestatyczna.⁶⁴⁶⁵

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki piorunującej martwicy wątroby. W razie wystąpienia żółtaczki leczenie klozapiną należy przerwać.⁶⁶⁶⁷

Zgłaszano rzadkie przypadki ostrego zapalenia trzustki.⁶⁸⁶⁹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Zgłaszano pojedyncze przypadki ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek, związanego z leczeniem klozapiną.⁷⁰⁷¹

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo rzadko zgłaszano występowanie priapizmu.⁷²⁷³

Zaburzenia ogólne

U pacjentów przyjmujących klozapinę w monoterapii lub w skojarzeniu z litem lub innymi środkami działającymi na OUN odnotowano przypadki złośliwego zespołu neuroleptycznego.⁷⁴⁷⁵

Obserwowano ostre reakcje związane z przerwaniem leczenia.⁷⁶⁷⁷

Zestawienie działań niepożądanych według częstości występowania

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych klozapiny z podziałem na częstość występowania.⁷⁸⁷⁹

⁸⁰⁸¹

Monitoring pacjenta podczas terapii klozapiną

Ze względu na potencjalnie poważne działania niepożądane klozapiny, uważne monitorowanie pacjenta jest niezbędnym elementem bezpiecznej farmakoterapii. Szczególną uwagę należy zwrócić na:⁸²⁸³

• Regularne badania krwi w celu monitorowania liczby leukocytów (szczególnie ważne w pierwszych 18 tygodniach leczenia)
• Obserwację w kierunku objawów kardiologicznych (częstoskurcz, kołatanie serca, bóle w klatce piersiowej, duszność)
• Kontrolę parametrów metabolicznych (stężenie glukozy, profil lipidowy)
• Ocenę funkcji wątroby (aktywność enzymów wątrobowych)
• Monitorowanie objawów neurologicznych (drgawki, zawroty głowy, senność)
• Ocenę nasilenia zaparć i zalegania moczu

⁸⁴⁸⁵

Obserwowano bardzo rzadkie zdarzenia częstoskurczu komorowego oraz wydłużenia odcinka QT, które mogą być związane z wielokształtnym częstoskurczem komorowym (torsades de pointes), chociaż nie ustalono zależności przyczynowo-skutkowej ze stosowaniem leku.⁸⁶⁸⁷

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.⁸⁸⁸⁹