Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Klozapina

Agranulocytoza jako kluczowe zagrożenie podczas stosowania klozapiny

Klozapina może powodować agranulocytozę, co stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń związanych z jej stosowaniem. Częstość występowania agranulocytozy oraz śmiertelność wśród pacjentów z tą chorobą znacznie zmniejszyła się od czasu wprowadzenia systematycznego monitorowania liczby białych krwinek (WBC) oraz całkowitej liczby neutrofili (ANC). Konieczne jest jednak rygorystyczne przestrzeganie określonych środków ostrożności, zgodnie z oficjalnymi zaleceniami.¹

Wskazania do stosowania i ograniczenia ze względu na ryzyko

Ze względu na ryzyko związane z zastosowaniem klozapiny, podawanie leku należy ograniczyć wyłącznie do pacjentów z określonymi wskazaniami oraz:²

• U których na początku leczenia liczba leukocytów jest prawidłowa (liczba WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l))³
• U których można dokonywać regularnych pomiarów liczby białych krwinek (WBC) i całkowitej liczby neutrofili (ANC) we krwi, co tydzień w pierwszych 18 tygodniach leczenia i co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie⁴

Monitorowanie liczby WBC i ANC należy prowadzić przez cały czas trwania leczenia oraz przez 4 tygodnie po całkowitym zaprzestaniu stosowania klozapiny.⁵

Kwalifikacja pacjenta przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem leczenia klozapiną u pacjentów należy wykonać badanie krwi oraz zebrać dokładny wywiad i przeprowadzić badanie przedmiotowe. Pacjentów z chorobą serca w wywiadzie lub nieprawidłowymi wynikami badań serca w badaniu przedmiotowym należy skierować do specjalisty w celu wykonania dalszych badań, w tym np. EKG. Lek można podać tylko wówczas, gdy przewidywane korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko. Lekarz prowadzący powinien rozważyć możliwość wykonania EKG przed rozpoczęciem leczenia.⁶

Lekarze przepisujący klozapinę muszą ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku. Przed rozpoczęciem leczenia powinni również upewnić się, jeśli to możliwe, że u pacjenta wcześniej nie występowały hematologiczne działania niepożądane po klozapinie, które spowodowały konieczność przerwania leczenia.⁷

Postępowanie w przypadku zmian parametrów hematologicznych

Jeśli wartość WBC będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) lub wartość ANC będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5×10⁹/l) w jakimkolwiek momencie leczenia klozapiną, konieczne jest natychmiastowe przerwanie stosowania leku. Pacjenci, u których leczenie klozapiną przerwano z powodu zmniejszenia wartości WBC lub ANC, nie mogą ponownie przyjmować tego leku.⁸

Podczas każdej wizyty lekarskiej konieczne jest przypomnienie pacjentowi przyjmującemu klozapinę o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia początkowych objawów infekcji. Należy zwrócić szczególną uwagę na dolegliwości grypopodobne, takie jak gorączka lub ból gardła oraz na inne objawy zakażenia, które mogą wskazywać na neutropenię.⁹

Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że w razie stwierdzenia tych objawów, muszą natychmiast zgłosić się na badanie krwi. Lekarzom zaleca się przechowywanie wszystkich wyników morfologii krwi pacjenta i dołożenie wszelkich starań, by w przyszłości zapobiec przypadkowemu podaniu leku pacjentom z wcześniejszymi reakcjami hematologicznymi.¹⁰

Monitorowanie liczby WBC i ANC

W okresie 10 dni poprzedzających rozpoczęcie leczenia klozapiną należy określić liczbę i wzór odsetkowy leukocytów, aby upewnić się, że lek zostanie przepisany wyłącznie pacjentom z prawidłowymi wartościami leukocytów i ANC [WBC ≥3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i ANC ≥2000/mm³ (2,0×10⁹/l)].¹¹

Po rozpoczęciu leczenia klozapiną, należy dokonać rutynowej kontroli liczby leukocytów oraz całkowitej liczby neutrofili w następujący sposób:¹²

• W odstępach tygodniowych przez pierwsze 18 tygodni leczenia
• Co najmniej raz na 4 tygodnie w późniejszym okresie
• Monitorowanie należy prowadzić przez cały okres leczenia oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu lub po przywróceniu hematologicznie prawidłowych wyników

Podczas każdej konsultacji lekarskiej należy przypomnieć pacjentowi o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w razie stwierdzenia wszelkich objawów infekcji, gorączki, bólu gardła lub innych objawów grypopodobnych.¹³

Postępowanie w przypadku małych wartości WBC i ANC

Jeśli podczas leczenia klozapiną liczba leukocytów zmniejszy się do wartości pomiędzy 3500/mm³ (3,5×10⁹/l) i 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili zmniejszy się do wartości pomiędzy 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) i 1500/mm³ (1,5×10⁹/l), pacjent musi zgłaszać się na badania hematologiczne co najmniej dwa razy w tygodniu, aż do chwili ustabilizowania się wartości WBC i ANC co najmniej w zakresie, odpowiednio, 3000-3500/mm³ (3,0-3,5 x10⁹/l) oraz 1500-2000/mm³ (1,5-2,0×10⁹/l).¹⁴

Jeśli podczas leczenia klozapiną liczba leukocytów będzie mniejsza niż 3000/mm³ (3,0×10⁹/l) lub całkowita liczba neutrofili będzie mniejsza niż 1500/mm³ (1,5×10⁹/l), podawanie leku należy natychmiast przerwać. W takich przypadkach należy codziennie oznaczać liczbę leukocytów i ich wzór odsetkowy, a pacjentów należy uważnie monitorować pod kątem objawów grypopodobnych lub innych oznak zakażenia.¹⁵

Zaleca się potwierdzenie wyników badań hematologicznych wykonując badanie krwi przez dwa kolejne dni. Podawanie klozapiny należy jednak przerwać po uzyskaniu pierwszych wyników.¹⁶

Po zaprzestaniu podawania klozapiny konieczna jest ocena hematologiczna, aż do powrotu prawidłowych wartości w badaniach hematologicznych.¹⁷

¹⁸

Jeśli po zaprzestaniu podawania klozapiny obserwuje się dalsze zmniejszanie wartości WBC poniżej 2000/mm³ (2,0×10⁹/l) lub wartości ANC poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l), leczenie tego stanu powinien przejąć doświadczony hematolog.¹⁹

Postępowanie w przypadku innych zaburzeń hematologicznych

Eozynofilia: W przypadku wystąpienia eozynofilii zaleca się przerwanie podawania klozapiny, jeśli liczba eozynofili jest większa niż 3000/mm³ (3,0×10⁹/l). Leczenie można wznowić wyłącznie wtedy, kiedy liczba eozynofili zmniejszy się poniżej 1000/mm³ (1,0×10⁹/l).²⁰

Małopłytkowość: W przypadku wystąpienia małopłytkowości zaleca się przerwanie leczenia klozapiną, jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 50 000/mm³ (50×10⁹/l).²¹

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z pierwotnymi zaburzeniami czynności szpiku kostnego w wywiadzie mogą przyjmować klozapinę wyłącznie wtedy, kiedy korzyści z leczenia przewyższają możliwe ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci ci powinni odbyć konsultację u hematologa.²²

Leczenie klozapiną należy szczególnie ostrożnie rozpoczynać u pacjentów z małą liczbą krwinek białych, wynikającą z łagodnej neutropenii uwarunkowanej etnicznie. Leczenie należy rozpoczynać po uprzedniej konsultacji z hematologiem.²³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe podczas terapii klozapiną

Niedociśnienie ortostatyczne oraz zapaść sercowo-oddechowa

W czasie leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne z omdleniami lub bez omdleń. W rzadkich przypadkach może dojść do głębokiej zapaści, której może towarzyszyć zatrzymanie akcji serca i (lub) oddychania. Występowanie tych zdarzeń jest bardziej prawdopodobne w następujących okolicznościach:²⁴

• Po jednoczesnym zastosowaniu benzodiazepiny lub innych środków psychotropowych
• W trakcie rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki, zwłaszcza w związku ze zbyt szybkim jej zwiększaniem
• W bardzo rzadkich przypadkach zdarzenia te mogą wystąpić nawet po podaniu pierwszej dawki leku

Z tego względu, leczenie klozapiną należy rozpoczynać pod ścisłym nadzorem lekarskim. W pierwszych tygodniach leczenia, szczególnie u pacjentów z chorobą Parkinsona, konieczne jest monitorowanie ciśnienia krwi w pozycji stojącej i leżącej na plecach.²⁵

Ryzyko zapalenia mięśnia sercowego, osierdzia i kardiomiopatii

Analiza baz danych dotyczących bezpieczeństwa wskazuje, że stosowanie klozapiny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia mięśnia sercowego w pierwszych dwóch miesiącach leczenia, ale nie ogranicza się tylko do tego okresu. W niektórych przypadkach zapalenie mięśnia sercowego zakończyło się zgonem.²⁶

Zgłaszano także przypadki zapalenia osierdzia/wysięku osierdziowego i kardiomiopatii w związku z przyjmowaniem klozapiny; wśród nich były także przypadki śmiertelne.²⁷

Zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatię należy podejrzewać u pacjentów, u których występują:²⁸

• Utrzymujący się częstoskurcz w spoczynku, zwłaszcza w pierwszych 2 miesiącach leczenia
• Kołatanie serca
• Arytmie
• Bóle w klatce piersiowej
• Inne przedmiotowe i podmiotowe objawy niewydolności serca (np. nieuzasadnione uczucie zmęczenia, duszność, przyspieszony oddech)
• Objawy imitujące zawał mięśnia sercowego

Do innych objawów, które ponadto mogą występować, należą objawy grypopodobne. W sytuacji podejrzewanego zapalenia mięśnia sercowego lub kardiomiopatii, należy niezwłocznie przerwać leczenie klozapiną, a pacjenta natychmiast skierować do kardiologa.²⁹

Pacjenci, u których wystąpiło zapalenie mięśnia sercowego lub kardiomiopatia po zastosowaniu klozapiny, nie powinni ponownie przyjmować tego leku.³⁰

Jeśli u pacjentów podczas leczenia klozapiną zostanie rozpoznana kardiomiopatia, istnieje możliwość, że rozwinie się u nich niedomykalność zastawki dwudzielnej. Niedomykalność zastawki dwudzielnej zgłaszano w przypadkach kardiomiopatii związanej z leczeniem klozapiną. W tych przypadkach zgłaszano niedomykalność zastawki dwudzielnej o łagodnej lub umiarkowanej fali zwrotnej, widoczną w echokardiografii dwuwymiarowej (2DEcho).³¹

Zawał mięśnia sercowego

Po wprowadzeniu klozapiny do obrotu zgłaszano przypadki zawału serca, w tym przypadki zakończone zgonem. W większości tych przypadków ustalenie związku przyczynowego było trudne, z uwagi na ciężką współistniejącą chorobę serca i inne możliwe przyczyny.³²

Wydłużenie odstępu QT

Podobnie, jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub występowaniem wydłużenia odstępu QT w rodzinie.³³

Należy zachować ostrożność przepisując klozapinę wraz z lekami, o których wiadomo, że zwiększają odstęp QTc.³⁴

Działania niepożądane w obrębie naczyń mózgowych

W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano średnio 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń naczyniowo-mózgowych w populacji pacjentów z otępieniem, u których zastosowano niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne. Mechanizm zwiększenia tego ryzyka nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka dla innych leków przeciwpsychotycznych czy innych populacji pacjentów. Klozapina powinna być stosowana z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru mózgu.³⁵

Ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej

Stosowanie klozapiny może być związane z występowaniem choroby zakrzepowo-zatorowej i dlatego należy unikać unieruchomienia pacjentów. Po zastosowaniu leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).³⁶

Ponieważ u pacjentów otrzymujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka (ŻChZZ), przed i w trakcie leczenia klozapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka (ŻChZZ) oraz podjąć odpowiednie środki profilaktyczne.³⁷

Inne istotne ostrzeżenia dotyczące stosowania klozapiny

Ryzyko napadów padaczkowych

Pacjenci z padaczką w wywiadzie wymagają ścisłej obserwacji podczas leczenia klozapiną, ponieważ zgłaszano przypadki drgawek zależnych od dawek leku. W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć i w razie potrzeby, podać leki przeciwpadaczkowe.³⁸

Działanie przeciwcholinergiczne i możliwe powikłania

Klozapina ma działanie przeciwcholinergiczne, które może być przyczyną działań niepożądanych w całym organizmie. W przypadku rozrostu gruczołu krokowego oraz jaskry z wąskim kątem przesączania wskazana jest uważna obserwacja.³⁹

Prawdopodobnie właściwości przeciwcholinergiczne klozapiny miały związek z wywoływaniem przez ten lek różnego stopnia zaburzeń perystaltyki jelit, od zaparcia do niedrożności jelit, powstawania kamieni kałowych, porażennej niedrożności jelita, ostrego rozdęcia okrężnicy i zawału/niedokrwienia jelita. W rzadkich przypadkach powikłania te kończyły się śmiercią.⁴⁰

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów:⁴¹

• Przyjmujących jednocześnie leki wywołujące zaparcia (zwłaszcza produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych, takie jak niektóre leki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i leki stosowane w chorobie Parkinsona)
• U osób z chorobami okrężnicy w wywiadzie
• U pacjentów poddanych w przeszłości zabiegom chirurgicznym w dolnej części brzucha, ponieważ mogą one pogorszyć stan kliniczny pacjenta

Niezwykle ważne jest rozpoznanie zaparcia i podjęcie aktywnego leczenia.⁴²

Gorączka podczas leczenia klozapiną

Podczas leczenia klozapiną u pacjentów może przejściowo wystąpić podwyższona temperatura ciała, powyżej 38°C, przy czym największą częstość tego działania niepożądanego stwierdzono w ciągu 3 pierwszych tygodni leczenia. Gorączka ta ma zasadniczo charakter łagodny. Czasami może być związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem liczby leukocytów.⁴³

Pacjenci z gorączką powinni zostać dokładnie przebadani, aby wykluczyć możliwość wystąpienia infekcji lub agranulocytozy. W razie pojawienia się wysokiej gorączki, należy rozważyć możliwość wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego. Jeśli rozpoznanie złośliwego zespołu neuroleptycznego się potwierdzi, należy natychmiast przerwać stosowanie klozapiny i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne.⁴⁴

Ryzyko upadków

Klozapina może powodować drgawki, senność, niedociśnienie ortostatyczne, niestabilność ruchową i zaburzenia równowagi, które mogą powodować upadki, i w konsekwencji, złamania i inne urazy. U pacjentów z chorobami, stanami lub przyjmujących leki, które mogą nasilać to działanie należy przeprowadzić analizę ryzyka upadków przed rozpoczęciem leczenia przeciwpsychotycznego i powtarzać ją u pacjentów długotrwale leczonych przeciwpsychotycznie.⁴⁵

Zaburzenia metaboliczne związane ze stosowaniem klozapiny

Stosowanie atypowych leków przeciwpsychotycznych, takich jak klozapina, było związane z występowaniem zmian metabolicznych, mogących zwiększać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych lub mózgowo-naczyniowych. Te zaburzenia metaboliczne mogą obejmować hiperglikemię, dyslipidemię oraz zwiększenie masy ciała. Podczas gdy atypowe leki przeciwpsychotyczne mogą wywoływać pewne zaburzenia metaboliczne, każdy lek z tej klasy posiada w tym zakresie swój własny profil.⁴⁶

Hiperglikemia

Podczas leczenia klozapiną zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń tolerancji glukozy i (lub) rozwoju cukrzycy lub pogorszenia stanu pacjentów z cukrzycą. Mechanizm tego prawdopodobnego związku nie został jeszcze określony.⁴⁷

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkiej hiperglikemii z kwasicą ketonową lub śpiączką hiperosmolarną u pacjentów bez hiperglikemii w wywiadzie, wśród których odnotowano przypadki śmiertelne. Z dostępnych danych z okresu obserwacji wynika, że przerwanie leczenia klozapiną najczęściej powodowało ustąpienie zaburzeń tolerancji glukozy, a ponowne podanie klozapiny wywoływało nawrót tych zaburzeń.⁴⁸

Pacjenci z ustalonym rozpoznaniem cukrzycy, rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni być regularnie monitorowani pod kątem ewentualnego pogorszenia kontroli glikemii.⁴⁹

Pacjenci z czynnikami ryzyka cukrzycy (np. otyłością, rodzinnym występowaniem cukrzycy), rozpoczynający leczenie atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo na początku leczenia, a następnie wykonywać to badanie okresowo w trakcie terapii.⁵⁰

Pacjenci, u których wystąpią objawy hiperglikemii podczas leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi powinni poddać się badaniu stężenia glukozy we krwi na czczo. W niektórych przypadkach hiperglikemia ustąpiła po przerwaniu leczenia atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, jednak część pacjentów wymaga kontynuacji leczenia przeciwcukrzycowego pomimo odstawienia podejrzanego leku.⁵¹

Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia klozapiną u pacjentów, u których czynne leczenie hiperglikemii okazało się nieskuteczne.⁵²

Dyslipidemia

U pacjentów leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym klozapiną, obserwowano niepożądane zmiany w stężeniu lipidów. Zaleca się kontrolę kliniczną, z oznaczeniem wyjściowego stężenia lipidów, a następnie okresowe monitorowanie stężenia lipidów u pacjentów stosujących klozapinę.⁵³

Zwiększenie masy ciała

Po zastosowaniu atypowych leków przeciwpsychotycznych, w tym klozapiny, obserwowano zwiększenie masy ciała. Zaleca się kliniczne monitorowanie masy ciała pacjentów.⁵⁴

Efekty z odbicia i działania po przerwaniu leczenia

W razie nagłego przerwania leczenia klozapiną obserwowano reakcje związane z odstawieniem leku, dlatego zaleca się stopniowe odstawianie leku. Jeśli konieczne jest nagłe odstawienie leku (np. z powodu leukopenii), należy uważnie obserwować pacjenta celem wykrycia ewentualnego nawrotu objawów psychotycznych oraz objawów cholinergicznych z odbicia, takich jak obfite pocenie się, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunka.⁵⁵

Szczególne populacje pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjenci ze współistniejącymi, stabilnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą przyjmować klozapinę, jednak konieczne jest regularne wykonywanie u nich prób czynnościowych wątroby. Badania te należy przeprowadzać u pacjentów, u których podczas leczenia klozapiną wystąpią objawy wskazujące na możliwe zaburzenia czynności wątroby, takie jak nudności, wymioty i (lub) jadłowstręt.⁵⁶

Jeśli wystąpi klinicznie istotne zwiększenie wartości prób czynnościowych wątroby (ponad 3-krotność górnej granicy normy) lub jeśli wystąpi żółtaczka, leczenie klozapiną należy przerwać. Leczenie można wznowić wyłącznie po normalizacji wyników prób czynnościowych wątroby. W takich przypadkach, po wznowieniu leczenia klozapiną, konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby.⁵⁷

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi

U pacjentów w wieku 60 lat i starszych zaleca się rozpoczynanie leczenia mniejszymi dawkami. Podczas leczenia klozapiną może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne, zgłaszano również przypadki częstoskurczu, który może się utrzymywać. Pacjenci w wieku 60 lat i starsi, zwłaszcza pacjenci z zaburzeniami czynności układu sercowo-naczyniowego, mogą być bardziej podatni na te działania.⁵⁸

Pacjenci w wieku 60 lat i starsi mogą być również szczególnie wrażliwi na przeciwcholinergiczne działania klozapiny, takie jak zatrzymanie moczu lub zaparcia.⁵⁹

Zwiększona śmiertelność u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem

Dane z dwóch dużych badań obserwacyjnych pokazują, że u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, leczonych lekami przeciwpsychotycznymi nieznacznie zwiększa się ryzyko zgonu w porównaniu do pacjentów nieleczonych. Brak wystarczających danych do solidnej oceny skali ryzyka, przyczyna zwiększenia ryzyka jest nieznana.⁶⁰

Klozapina nie jest zatwierdzona we wskazaniu leczenia otępienia związanego z zaburzeniami zachowania.⁶¹