Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Klotrymazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klotrymazolu

Klotrymazol jest substancją przeciwgrzybiczą, która została poddana licznym badaniom przedklinicznym, mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa w różnych modelach eksperymentalnych. Dostępne dane przedkliniczne pozwalają na szczegółową charakterystykę profilu bezpieczeństwa tej substancji.^{1 2}

Tolerancja miejscowa

Badania toksykologiczne przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt potwierdziły dobrą tolerancję miejscową klotrymazolu zarówno w przypadku podania dopochwowego, jak i miejscowego na skórę.^{3 4 5}

Doświadczenia prowadzone na królikach po zastosowaniu naskórnym oraz na psach po podaniu dopochwowym w dawce 500 mg przez 3 tygodnie potwierdziły, że klotrymazol nie wykazuje pierwotnego działania drażniącego na skórę lub błony śluzowe.^{6 7}

Badania dotyczące potencjalnego drażniącego działania roztworu klotrymazolu na oczy u królików nie wykazały żadnych uszkodzeń oczu.^{8 9}

Miejscowa i ogólnoustrojowa tolerancja na klotrymazol w różnych postaciach farmaceutycznych była również oceniana w badaniach na psach i małpach po podaniu dopochwowym oraz na królikach w testach skórnych. Żadne z tych badań nie wykazało niekorzystnych efektów miejscowych ani ogólnoustrojowych.¹⁰

Toksyczność ostra i przewlekła

Toksyczność klotrymazolu po podaniu doustnym została dokładnie zbadana. Po jednokrotnym podaniu doustnym, klotrymazol wykazywał nieznaczną lub umiarkowaną toksyczność u badanych zwierząt. Ustalono następujące wartości LD50: ^{1000 mg/kg masy ciała dla królików, i > 2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów.”>11}

• 761 do 923 mg/kg masy ciała dla myszy
• 95 do 114 mg/kg masy ciała dla nowonarodzonych szczurów
• 114 do 718 mg/kg masy ciała dla szczurów dorosłych
• > 1000 mg/kg masy ciała dla królików
• > 2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów

^{1000 mg/kg masy ciała dla królików, i > 2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów.”>12}

W badaniach toksyczności doustnej po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach i psach, zidentyfikowano wątrobę jako główny narząd narażony na toksyczne działanie klotrymazolu. Świadczą o tym zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych w surowicy oraz wystąpienie wakuolizacji wątroby i depozyt tłuszczu obserwowane przy dawkach od 50 mg/kg w przewlekłym (78-tygodniowym) badaniu na szczurach i od 100 mg/kg w podprzewlekłym (13-tygodniowym) badaniu na psach.¹³

Działania niepożądane obserwowano jedynie w badaniach, w których doustnie podawano duże dawki leku, a narządem najbardziej narażonym na toksyczne działanie leku była wątroba.¹⁴

Genotoksyczność i działanie rakotwórcze

Klotrymazol został poddany wszechstronnym testom mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały potencjału mutagennego tej substancji.^{15 16}

Badanie trwające 78 tygodni na szczurach, którym podawano klotrymazol doustnie, nie wykazało żadnego działania rakotwórczego.^{17 18 19}

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt. Klotrymazol nie wykazał działania teratogennego w badaniach na myszach, królikach i szczurach.^{20 21 22 23}

Klotrymazol wykazywał toksyczne działanie na płód u szczurów po podaniu dawek ogólnoustrojowych 100 mg/kg masy ciała.²⁴ Zaobserwowano, że duże dawki klotrymazolu (≥ 100 mg/kg) były toksyczne i powodujące zgon dla ciężarnych samic, co wiązało się z wtórnym działaniem embriotoksycznym.^{25 26}

Wysokie doustne dawki klotrymazolu (50 do 120 mg/kg masy ciała) działały embriotoksycznie. Powodowały osłabienie popędu płciowego, zmniejszenie wielkości miotu i liczby żywych młodych oraz zmniejszenie przeżywalności osesków po przerwaniu karmienia.²⁷

W badaniach wpływu na rozród u szczurów z grupy FB30, którym podawano klotrymazol w dawce do 50 mg/kg masy ciała przez 10 tygodni przed parowaniem oraz w trakcie 3-tygodniowego okresu parowania (wyłącznie samcom) lub samicom przed 13 dniem ciąży lub przez 4 tygodnie po porodzie, zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa w grupie otrzymującej dawkę 50 mg/kg masy ciała. Klotrymazol w dawkach do 25 mg/kg masy ciała nie zaburzał rozwoju potomstwa. Żadna z zastosowanych dawek nie wpływała na płodność.^{28 29}

Przenikanie do mleka matki

Badania na karmiących samicach szczurów dostarczyły istotnych informacji dotyczących przenikania klotrymazolu do mleka. W badaniu, w którym 3 karmiącym samicom szczura podano dożylnie klotrymazol w dawce 30 mg/kg masy ciała, wykazano, że 4 godziny po podaniu stężenie tego leku w mleku było 10 do 20 razy większe niż w osoczu. Po 24 godzinach stosunek stężeń w mleku i w osoczu zmniejszył się do wartości 0,4.^{30 31 32 33}

Badania przeprowadzone na szczurach potwierdziły, że klotrymazol i/lub jego metabolity przenikają do mleka w stężeniu 10- do 20-krotnie przekraczającym stężenie w osoczu w czasie 4 godzin po podaniu, po czym następuje spadek tego współczynnika do 0,4 w czasie 24 godzin.^{34 35 36}

Badania przeprowadzone na szczurach polegające na dożylnym podaniu klotrymazolu wykazały wydalanie do mleka w stężeniu większym niż odnotowane w osoczu.³⁷

Bezpieczeństwo miejscowego stosowania

Ze względu na ograniczone wchłanianie ogólnoustrojowe klotrymazolu po zastosowaniu miejscowym nie przewiduje się istnienia ryzyka związanego z miejscowym stosowaniem leku.^{38 39}

W oparciu o wyniki długoterminowych badań toksyczności, po podaniu doustnym szczurom, psom i małpom, nie należy oczekiwać wystąpienia klinicznie istotnej toksyczności przy niskiej ekspozycji układowej na lek po zastosowaniu na skórę.^{40 41}

Podsumowując, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem klotrymazolu.^{42 43}